細(xì)胞-微納米材料相互作用在機(jī)體的生理與病理過(guò)程中扮演著重要的角色,例如：受體-配體分子特異結(jié)合驅(qū)動(dòng)納米顆粒侵入細(xì)胞、細(xì)胞粘附以及噬菌體感染細(xì)菌,研究細(xì)胞-微納米材料間相互作用在自然基礎(chǔ)科學(xué)和生物醫(yī)藥工程等領(lǐng)域中現(xiàn)已成為熱點(diǎn)問(wèn)題。然而,細(xì)胞-微納米材料相互作用涉及到復(fù)雜的生物物理因素：細(xì)胞膜與骨架變形、細(xì)胞膜上自由受體擴(kuò)散、受體-配體分子間隨機(jī)化學(xué)作用、DNA鏈隨機(jī)擾動(dòng)以及基體與病毒殼彈性變形等,如何理解這些因素間的耦合作用是研究細(xì)胞-微納米材料相互作用中力學(xué)機(jī)制的關(guān)鍵所在。因此,本博士學(xué)位論文針對(duì)這一復(fù)雜問(wèn)題,建立了一系列基于連續(xù)介質(zhì)力學(xué)與統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)的耦合模型,開(kāi)展了如下工作：(1)考慮細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜變形,受體分子擴(kuò)散,受體與配體分子化學(xué)反應(yīng)的耦合,基于連續(xù)介質(zhì)力學(xué)與統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)發(fā)展了一個(gè)彈性-擴(kuò)散的納米顆粒侵入細(xì)胞模型,研究了細(xì)胞攝入納米顆粒機(jī)制對(duì)細(xì)胞表面自由受體與納米顆粒表面配體初始密度比的依賴(lài)性,發(fā)現(xiàn)了：a)受體擴(kuò)散主導(dǎo)機(jī)制；b)受體擴(kuò)散-骨架變形耦合主導(dǎo)機(jī)制；c)骨架蠕變主導(dǎo)機(jī)制；分析了納米顆粒經(jīng)由受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用侵入細(xì)胞的動(dòng)態(tài)過(guò)程；解釋了為什么柱狀納米顆粒傾向于豎直進(jìn)入細(xì)胞,這一已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)的生物物理現(xiàn)象；闡述了受體擴(kuò)散與骨架變形對(duì)納米顆粒侵入細(xì)胞過(guò)程共同作用下的阻礙機(jī)制,定量性地證實(shí)了受體分子過(guò)度富集時(shí),納米顆�？赏ㄟ^(guò)骨架蠕變調(diào)節(jié)侵入細(xì)胞。(2)考慮受體與配體結(jié)合、細(xì)胞膜與骨架變形,從能量角度定量地分析了平衡態(tài)下受體-配體分子特異性結(jié)合驅(qū)動(dòng)病毒侵入細(xì)胞期間的阻礙機(jī)制,揭示了阻礙病毒侵入前期來(lái)源于細(xì)胞膜變形,后期由細(xì)胞骨架變形主導(dǎo),這一發(fā)現(xiàn)糾正了人們長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)病毒侵入細(xì)胞阻礙機(jī)制的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)：阻礙在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中一直來(lái)自于細(xì)胞骨架變形。(3)當(dāng)受體分子過(guò)度富集在細(xì)胞膜上時(shí),受體分子不再需要通過(guò)擴(kuò)散至結(jié)合位點(diǎn)與配體結(jié)合驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)吞納米顆粒,為此,建立了細(xì)胞內(nèi)吞納米顆粒的細(xì)胞骨架蠕變模型,揭示了骨架蠕變控制納米顆粒侵入細(xì)胞的動(dòng)態(tài)過(guò)程,發(fā)現(xiàn)存在優(yōu)化半徑對(duì)應(yīng)最短的內(nèi)吞時(shí)間,該優(yōu)化半徑與先前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)很好地吻合。(4)針對(duì)噬菌體殼包裹與噴出DNA這一生理學(xué)現(xiàn)象,基于半柔性鏈聚合物分子理論與流體力學(xué)層流理論,分析了半柔性鏈約束在圓管內(nèi)受壓情況下的統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)構(gòu)型,解析地給出了半柔性鏈在圓管內(nèi)運(yùn)動(dòng)時(shí)所受的粘性摩擦阻力,定量地分析了DNA鏈從噬菌體內(nèi)噴入胞外緩沖溶液的動(dòng)力學(xué)過(guò)程,預(yù)測(cè)的DNA噴出長(zhǎng)度與速度、時(shí)間關(guān)系和相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。(5)結(jié)合連續(xù)介質(zhì)力學(xué),建立了線(xiàn)彈性噬菌體殼包裹與噴出DNA模型,通過(guò)變分法給出了噬菌體包裹DNA的平衡狀態(tài),定量地給出了噬菌體殼彈性對(duì)包裹力、DNA噴出的動(dòng)態(tài)過(guò)程影響,揭示了噬菌體殼彈性影響在低靜電斥力緩沖液的情況下可以忽略,此時(shí)原有的剛性模型是適用的,但是在噬菌體中充滿(mǎn)高靜電斥力緩沖液時(shí),噬菌體殼彈性對(duì)包裹以及噴出過(guò)程有顯著的影響。此外,我們定量地給出了噬菌體外緩沖液滲透壓對(duì)抑制DNA噴出時(shí)殘留在噬菌體內(nèi)DNA長(zhǎng)度影響規(guī)律,該規(guī)律很好地描述了先前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。(6)考慮非線(xiàn)性噬菌體殼彈性變形、DNA彎曲變形以及DNA鏈間的排斥作用,通過(guò)最小勢(shì)能原理建立了非線(xiàn)性噬菌體殼包裹與噴出DNA的耦合模型,基于該模型,揭示了噬菌體穩(wěn)定性與感染性對(duì)其殼體尺寸的依賴(lài)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)了對(duì)于λ噬菌體存在優(yōu)化尺寸在半徑30nm附近,使得噬菌體在包裹DNA過(guò)程中殼體既不破壞而且又可以感染細(xì)菌,該優(yōu)化尺寸與真實(shí)噬菌體尺寸是相當(dāng)?shù)?說(shuō)明噬菌體尺寸可能是優(yōu)化選擇的結(jié)果。同時(shí),結(jié)合先前實(shí)驗(yàn)證實(shí)噬菌體在成熟過(guò)程中,殼體硬度有變大這一趨勢(shì),揭示了DNA鏈包裹在未成熟的噬菌體殼內(nèi)需要較小的力相比與其包裹入成熟的噬菌體殼內(nèi)。(7)針對(duì)細(xì)胞粘附在基底上這一生理現(xiàn)象,考慮細(xì)胞骨架的粘彈性變形、基底的彈性變形以及受體-配體特異性分子的動(dòng)力學(xué)反應(yīng)過(guò)程,建立了隨機(jī)-粘彈性耦合的細(xì)胞粘附模型,研究了骨架粘性對(duì)細(xì)胞粘附的影響,發(fā)現(xiàn)了骨架粘性越大受體-配體分子鍵的存活時(shí)間越久,發(fā)現(xiàn)了受體-配體分子鍵的斷開(kāi)趨勢(shì)是由粘附邊緣向粘附中心擴(kuò)展。此外,定量地分析了加載率對(duì)細(xì)胞粘附界面強(qiáng)度的影響規(guī)律,揭示了加載率越大表現(xiàn)出的界面粘附強(qiáng)度越大,但是隨著加載率的減小,界面粘附強(qiáng)度趨近于常數(shù)。
【學(xué)位單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類(lèi)】：R318;TB383.1

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本文編號(hào)：2813220