【摘要】：研究背景與目的：慢性腎臟病((chronic kidney disease, CKD)是一種以蛋白尿或腎功能異常(表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率[glomerular filtration rate, GFR]60 mL/min/1.73m2)為特征的腎臟疾病,可顯著增加患者的心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),甚至增加死亡率。目前,CKD已成為全球性的公共健康問題,其在中國(guó)的患病率也已達(dá)到10.8%。終末腎病是CKD的最終發(fā)展階段,然而,針對(duì)終末腎病,除了透析和腎臟移植外,目前仍缺乏有效的治療手段,當(dāng)前主要是通過控制CKD發(fā)病的危險(xiǎn)因素,比如肥胖、糖尿病、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂等,以預(yù)防或減緩CKD的發(fā)生發(fā)展。其實(shí),近年的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)腎臟功能輕度異常(表現(xiàn)為GFR 60-90 mL/min/1.73m2)時(shí),患者的心血管事件就會(huì)明顯增加,例如動(dòng)脈硬化、冠脈鈣化、心肌肥大等,甚至也包括死亡率。因此,在腎功能異常的早期階段(GFR 60-90 mL/min/1.73m2),尋找導(dǎo)致腎功能異常的危險(xiǎn)因素就顯得至關(guān)重要。代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)是一組以中心性肥胖、高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂和高血壓等多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點(diǎn)的癥候群。關(guān)于MetS和CKD之間的關(guān)系,已經(jīng)有眾多的研究證實(shí),MetS確實(shí)是CKD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。即使是MetS中的單一組分,肥胖、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓也已經(jīng)分別被眾多的臨床研究證實(shí)與CKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而,當(dāng)前的研究關(guān)注的主要是較嚴(yán)重的代謝性疾病(比如已患肥胖、糖尿病、高血壓或脂質(zhì)代謝紊亂,甚至是多種代謝疾病并存)與較嚴(yán)重的腎功能減退(比如GFR60 mL/min/1.73m2,甚至更低)之間的關(guān)系,而很少有研究探索MetS不同組分與腎功能輕度減退(GFR 60-90 mL/min/1.73m2)之間的關(guān)系。此外,即使是在病情較重患者中進(jìn)行的研究,由于研究人群的異質(zhì)性,MetS不同組分與CKD的關(guān)系因研究人群的不同,得出的結(jié)論也往往并不完全相同。因此,有必要將研究人群進(jìn)行細(xì)分,在某一特定人群中研究MetS不同組分與腎功能異常(不管是輕度異常還是已患CKD)之間的關(guān)系。為此,我們進(jìn)行了如下四個(gè)研究,以探索在不同的人群中,MetS不同組分與腎功能輕度異�；駽KD之間的關(guān)系。研究一：不同肥胖表型與腎小球?yàn)V過率輕度下降的相關(guān)性研究盡管眾多的研究發(fā)現(xiàn)肥胖可能是CKD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,且其對(duì)腎功能的影響可能獨(dú)立于糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂及高血壓等代謝異常。但是,關(guān)于肥胖與腎功能輕度減退(GFR 60-90 mL/min/1.73m2)之間的關(guān)系,即肥胖是否是腎臟損傷的始動(dòng)因素之一,目前仍沒有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論,這種現(xiàn)象的發(fā)生可能源于肥胖表型的異質(zhì)性。有研究發(fā)現(xiàn),存在一種“代謝健康的肥胖”,該肥胖人群可表現(xiàn)為血糖、血脂、血壓等代謝指標(biāo)的正常,其患糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也不高于正常人群。因此,是否這一肥胖人群的eGFR也與正常人無異,尚需進(jìn)一步探討。為此,我們將所有研究人群按照不同的肥胖表型分成四組：代謝健康的非肥胖(metabolically healthy non-obese, MHNO),代謝健康的肥胖(metabolically healthy obese, MHO),代謝異常的非肥胖(metabolically abnormal non-obese, MANO)和代謝異常的肥胖(metabolically abnormal obese, MAO)組,以研究不同肥胖表型與GFR輕度下降的關(guān)系。研究二：血脂正常人群中,脂質(zhì)譜與腎小球?yàn)V過率輕度下降的相關(guān)性研究CKD患者常存在脂質(zhì)代謝紊亂的情況,因此他汀類藥物已經(jīng)在眾多指南中用于CKD的防治。然而,血脂需控制在什么范圍內(nèi)仍無定論。此外,目前絕大多數(shù)的研究關(guān)注的是已經(jīng)發(fā)生的脂質(zhì)代謝紊亂與較嚴(yán)重的CKD之間的關(guān)系,很少有研究報(bào)道,在當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi),血脂譜與腎小球?yàn)V過率輕度下降的關(guān)系。對(duì)于腎功能輕度下降的人群而言,當(dāng)前血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否合適,仍需進(jìn)一步探討。為此,我們?cè)谘５娜巳褐?探討了血脂譜與腎小球?yàn)V過率輕度下降之間的關(guān)系。研究三：空腹血糖受損及糖耐量受損人群中,血糖與CKD的相關(guān)性研究糖尿病是人們公認(rèn)的CKD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一,通過嚴(yán)格地控制血糖,可降低CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也能延緩CKD的進(jìn)展。近年的研究發(fā)現(xiàn),不只是糖尿病,即使是糖尿病前期,可能也會(huì)增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而,當(dāng)前的研究,關(guān)于糖尿病前期的定義,多是根據(jù)空腹血糖或糖化血紅蛋白,很少有人結(jié)合糖耐量試驗(yàn)的結(jié)果。因此,在不同的糖尿病前期人群(包括單純的空腹血糖受損[IFG]和單純的糖耐量受損[IGT]人群)中,血糖水平(包括空腹血糖,餐后血糖和糖化血紅蛋白)與CKD的關(guān)系仍不明確。為此,我們對(duì)所有研究人群進(jìn)行了OGTT,并分別在IFG和IGT人群中,對(duì)血糖與CKD之間的關(guān)系進(jìn)行了探討。研究四：已診斷糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的相關(guān)性研究上文中提到,高血糖與CKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),通過嚴(yán)格控制血糖可延緩CKD的進(jìn)展。然而,許多研究發(fā)現(xiàn),血糖波動(dòng)可獨(dú)立于高血糖,促進(jìn)糖尿病腎臟并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。由于目前關(guān)于血糖波動(dòng)的定義尚不明確,其檢測(cè)方法也相對(duì)復(fù)雜,極大限制了其在臨床上的應(yīng)用�？紤]到最常見的血糖變化出現(xiàn)在餐前餐后,而這種變化也在一定程度上反映出人體內(nèi)的血糖波動(dòng)情況,且更易于臨床應(yīng)用,那么,這種空腹及餐后血糖的差異是否與CKD的發(fā)生相關(guān),需要人們的進(jìn)一步探討。為此,我們?cè)谔悄虿∪巳褐?通過75g OGTT,監(jiān)測(cè)空腹及餐后2h血糖的差異,并與CKD的發(fā)生進(jìn)行了相關(guān)性分析。研究對(duì)象與方法：研究一：不同肥胖表型與腎小球?yàn)V過率輕度下降的相關(guān)性研究定義：正常的estimated GFR(eGFR)定義為：≥90mL/min/1.73m2,eGFR輕度下降定義為：60-90 mL/min/1.73m2。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)亞太平洋地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn),BMI≥25 kg/m2或腰圍(男性≥90cm,女性≥80cm)的受試者診為肥胖；其他代謝異常的診斷根據(jù)中國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(CDS)2004年MetS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究對(duì)象：該研究為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的山東中老年人,根據(jù)入排選標(biāo)準(zhǔn),最終納入8586名(5879名女性)受試者。根據(jù)患者是否存在肥胖和其他代謝異常,將所有患者分成四組：MHNO,MHO, MANO及MAO組。研究方法：專業(yè)調(diào)查人員使用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查問卷通過面對(duì)面的方式獲取受試者的基本信息；收集受試者空腹血進(jìn)行生化檢測(cè)；所有受試者進(jìn)行75g OGTT后采血測(cè)餐后血糖；根據(jù)空腹胰島素及血糖值計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR),根據(jù)肌酐值利用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式計(jì)算eGFR。統(tǒng)計(jì)分析：正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,分類變量以數(shù)值(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用單向方差分析(one-way ANOVA)和LSD多重比較,分類變量的組間差異采用卡方(Chi-square)分析。采用二元logistic回歸分析各變量導(dǎo)致eGFR輕度下降的比值比(odds ratios, ORs)。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究二：血脂正常人群中,脂質(zhì)譜與腎小球?yàn)V過率輕度下降的相關(guān)性研究定義：正常的eGFR定義為：≥90mL/min/1.73m2,eGFR輕度下降定義為：60-90mL/min/1.73m2。糖尿病的診斷根據(jù)1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)；脂質(zhì)代謝紊亂的診斷根據(jù)2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南。研究對(duì)象：該研究也為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的山東中老年人,根據(jù)入排選標(biāo)準(zhǔn),最終納入2647名(1734名女性)血脂正常的受試者。并根據(jù)eGFR值,將所有受試者分成eGFR正常組和eGFR輕度下降組。研究方法：同研究一統(tǒng)計(jì)分析：正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,分類變量以數(shù)值(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用Student's t檢驗(yàn),分類變量的組間差異采用卡方(Chi-square)分析。采用多元線性回歸分析四種脂質(zhì)成分(總膽固醇[TC],甘油三酯[TG],高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]和低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C])與eGFR的相關(guān)性；將四種脂質(zhì)成分分別按照四分位數(shù)分成四組后,采用二元logistic回歸分析各脂質(zhì)成分導(dǎo)致eGFR輕度下降的ORs。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究三：空腹血糖受損及糖耐量受損人群中,血糖與CKD的相關(guān)性研究定義：根據(jù)國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)的定義,eGFR 60 mL/min/1.73m2的受試者診為CKD。根據(jù)75g OGTT的血糖結(jié)果和1999年WHO關(guān)于糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn),分別定義單純的IFG和單純的IGT。研究對(duì)象：該研究也為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的中老年人,根據(jù)入排選標(biāo)準(zhǔn),最終納入695名IFG和451名IGT受試者,并依此分成兩組。研究方法：同研究一。統(tǒng)計(jì)分析：基本同研究二,但沒有將血糖根據(jù)四分位數(shù)分組。研究四：已診斷糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的相關(guān)性研究定義：eGFR60 mL/min/1.73m2定義為CKD；糖尿病的定義依據(jù)1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)�？崭辜安秃�2h血糖差異表示為：2h餐后血糖(2h postload blood glucose,2hPBG)-空腹血糖(fasting blood glucose, FBG) (2hPBG-FBG).研究對(duì)象：該研究也為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的中老年人。首先根據(jù)既往糖尿病史,篩選出1181名已患糖尿病受試者,之后根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入1 054名(604名女性)受試者。首先根據(jù)糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbAlc)的值(7.0%)將所有受試者分成兩大組,之后根據(jù)是否患CKD,每組又分成兩個(gè)亞組。研究方法：同研究一。統(tǒng)計(jì)分析：正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位距)表示,分類變量以數(shù)值(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用Student's t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)(非正態(tài)分布),分類變量的組間差異采用卡方(Chi-square)分析。2hPBG-FBG與eGFR的關(guān)系采用多元線性回歸分析。將2hPBG-FBG按照四分位數(shù)分成四組后,采用二元logistic回歸分析2hPBG-FBG導(dǎo)致CKD的ORs。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究結(jié)果：研究一：不同肥胖表型與腎小球?yàn)V過率輕度下降的相關(guān)性研究一般資料的比較：MHNO,MHO,MANO和MAO在人群中的比例分別為8.3%(713/8586),17.1%(1466/8586),10.1%(864/8586)和64.5%(5543/8586)。eGFR輕度下降的患者在四組中的人數(shù)分別為137(19.21%),459(31.31%),299(34.61%)和2953(53.27%)。二元logistic回歸分析：校正年齡、性別、吸煙與飲酒后,與MHNO組相比,MHO組(OR=1.01, P=0.959)并不增加eGFR輕度下降的風(fēng)險(xiǎn),MANO (OR=1.53,P=0.011)及MAO組(OR=1.73,P0.001)則表現(xiàn)出該風(fēng)險(xiǎn)的增加。在進(jìn)一步校正體重指數(shù)(body mass index, BMI)及腰圍(waist circumference, WC)后,增加的ORs仍可在MANO(OR=1.51,P=0.014)和MAO組(OR=1.47,P=0.015)中觀察到。進(jìn)一步校正代謝異常因素后,MANO(OR=1.24,P=0.247)和MAO組(OR=1.17,P=0.366)將不再顯著增加eGFR輕度下降的風(fēng)險(xiǎn)。然而,空腹胰島素(OR=1.03,P0.001),高血糖(OR=1.25,P=0.002)和脂質(zhì)代謝紊亂(OR=1.25,P=0.002)則可顯著增加該風(fēng)險(xiǎn)；高血壓,BMI和WC則不增加該風(fēng)險(xiǎn)。此外,值得一提的是,年齡及男性性別也是eGFR輕度下降的危險(xiǎn)因素。研究二：血脂正常人群中,脂質(zhì)譜與腎小球?yàn)V過率輕度下降的相關(guān)性研究一般資料的比較：與eGFR正常組相比,eGFR輕度下降組的TG和LDL-C都顯著增加,HDL-C顯著降低,TC則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多元線性回歸分析：在未校正任何混雜因素之前,四種脂質(zhì)成分均與eGFR密切相關(guān)；在校正年齡、性別后,HDL-C則不再與eGFR相關(guān)；在進(jìn)一步校正BMI、血壓、HbAlc、吸煙和飲酒等因素后,只有TC和TG仍然與eGFR密切相關(guān)。二元logistic回歸分析：在未校正任何因素之前,TC、TG和LDL-C的最高四分位組均可顯著增加eGFR輕度下降的風(fēng)險(xiǎn),HDL-C則是保護(hù)因素；在校正年齡、性別后,只有TG的最高四分位組(TG:1.22-1.70 mmp;/L)可顯著增加該風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.78,P=0.001)；在進(jìn)一步校正BMI、血壓、HbAlc、吸煙和飲酒等因素后,仍然只有TG的最高四分位組顯著增加eGFR輕度下降的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.61,P=0.011)。研究三：空腹血糖受損及糖耐量受損人群中,血糖與CKD的相關(guān)性研究一般資料的比較：IFG與IGT兩組的eGFR并無顯著差異(87.7±14.0 vs 88.0±14.4 mL/min/1.73m2；P=0.720)；其CKD的患病率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.6%[25/692]vs 4.2%[19/451];P=0.606).多元線性回歸分析：校正了年齡、性別、BMI、血壓、空腹胰島素、TG和TC等因素后,在IFG患者中,血糖(包括FBG,PBG和HbA1c)與eGFR并無顯著相關(guān)性；而在IGT患者中,三種血糖指標(biāo)均與eGFR密切相關(guān)。二元logistic回歸分析：校正了年齡、性別、BMI、血壓、空腹胰島素、TG和TC等因素后,可見在IFG患者中,血糖(包括FBG,PBG和HbAlc)與CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)；而在IGT患者中,PBG(OR=2.10,P=0.034)和HbAlc(OR=1.12,P=0.017)均可顯著增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究四：已診斷糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的相關(guān)性研究一般資料的比較：在HbA1c7.0%的糖尿病患者中,CKD的發(fā)生率為9.1%(25/276),且CKD患者具有更高的年齡、更多的男性和更高的TC；在HbAlc≥7.0%的糖尿病患者中,CKD的發(fā)生率為11.1%(86/778),且CKD患者具有更高的年齡、更多的男性、更高的FBG.PGB.2hPBG-FBG和HbA1c。多元線性回歸分析：在HbA1c7.0%的糖尿病患者中,在校正年齡、性別、BMI、血壓、胰島素、TC、T G.吸煙、飲酒、HbAlc等混雜因素前后,2hpBG-FBG均與eGFR無顯著相關(guān)性,而HbA1c則與eGFR密切相關(guān)；在HbA1c≥7.0%的糖尿病患者中,在校正上述混雜因素前后,2hPBG-FBG均與eGFR顯著相關(guān),同時(shí),HbA1c也與eGFR密切相關(guān)。二元logistic回歸分析：在HbAlc7.0%的糖尿病患者中,2hPBG.FBG并不增加CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)；在HbA1c≥7.0%的糖尿病患者中,在未校正任何因素之前,2hPBG-FBG的第三及第四四分位組均可顯著增加CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)；在校正年齡、性別、BMI、血壓、胰島素、TC、TG、吸煙、飲酒等因素后,這兩組與CKD患病風(fēng)險(xiǎn)的增加仍密切相關(guān)；在進(jìn)一步校正HbA1c后,只有2hPBG-FBG的最高四分位組(≥8 mmol /L)可顯著增加CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.640,P=0.033);此外,HbA1c也與CKD患病風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)(OR=1.295,P=0.002)。結(jié)論：研究一：在山東中老年人群中,單純的肥胖并不會(huì)導(dǎo)致eGFR的輕度下降；相反,高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂等代謝異常則是eGFR輕度下降的危險(xiǎn)因素。研究二：在血脂正常的中老年人群中,TG與eGFR的輕度下降密切相關(guān)；對(duì)eGFR輕度下降的人群而言,血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能需要下調(diào)TG的水平。研究三：在IGT人群中,血糖與CKD的發(fā)生密切相關(guān)；在IFG人群中,血糖與CKD的發(fā)生無顯著相關(guān)性。研究四：在血糖控制不良(bAlc≥7.0%)的已診斷糖尿病患者中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的發(fā)生密切相關(guān)；在血糖控制良好(HbA1c7.0%)的已診斷糖尿病患者中,這種餐前餐后血糖波動(dòng)則與CKD的發(fā)生無顯著相關(guān)性。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R589;R692

【參考文獻(xiàn)】

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1 王景尚;殷惠軍;郭春雨;黃燁;夏城東;劉倩;;Influence of High Blood Glucose Fluctuation on Endothelial Function of Type 2 Diabetes Mellitus Rats and Effects of Panax Quinquefolius Saponin of Stem and Leaf[J];Chinese Journal of Integrative Medicine;2013年03期

本文編號(hào)：2798313