【摘要】：研究背景與目的：慢性腎臟病((chronic kidney disease, CKD)是一種以蛋白尿或腎功能異常(表現(xiàn)為腎小球濾過率[glomerular filtration rate, GFR]60 mL/min/1.73m2)為特征的腎臟疾病,可顯著增加患者的心血管發(fā)病風險,甚至增加死亡率。目前,CKD已成為全球性的公共健康問題,其在中國的患病率也已達到10.8%。終末腎病是CKD的最終發(fā)展階段,然而,針對終末腎病,除了透析和腎臟移植外,目前仍缺乏有效的治療手段,當前主要是通過控制CKD發(fā)病的危險因素,比如肥胖、糖尿病、高血壓、脂質代謝紊亂等,以預防或減緩CKD的發(fā)生發(fā)展。其實,近年的研究發(fā)現(xiàn),當腎臟功能輕度異常(表現(xiàn)為GFR 60-90 mL/min/1.73m2)時,患者的心血管事件就會明顯增加,例如動脈硬化、冠脈鈣化、心肌肥大等,甚至也包括死亡率。因此,在腎功能異常的早期階段(GFR 60-90 mL/min/1.73m2),尋找導致腎功能異常的危險因素就顯得至關重要。代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)是一組以中心性肥胖、高血糖、脂質代謝紊亂和高血壓等多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點的癥候群。關于MetS和CKD之間的關系,已經有眾多的研究證實,MetS確實是CKD發(fā)生發(fā)展的危險因素。即使是MetS中的單一組分,肥胖、糖尿病、脂質代謝紊亂、高血壓也已經分別被眾多的臨床研究證實與CKD的發(fā)生發(fā)展密切相關。然而,當前的研究關注的主要是較嚴重的代謝性疾病(比如已患肥胖、糖尿病、高血壓或脂質代謝紊亂,甚至是多種代謝疾病并存)與較嚴重的腎功能減退(比如GFR60 mL/min/1.73m2,甚至更低)之間的關系,而很少有研究探索MetS不同組分與腎功能輕度減退(GFR 60-90 mL/min/1.73m2)之間的關系。此外,即使是在病情較重患者中進行的研究,由于研究人群的異質性,MetS不同組分與CKD的關系因研究人群的不同,得出的結論也往往并不完全相同。因此,有必要將研究人群進行細分,在某一特定人群中研究MetS不同組分與腎功能異常(不管是輕度異常還是已患CKD)之間的關系。為此,我們進行了如下四個研究,以探索在不同的人群中,MetS不同組分與腎功能輕度異�；駽KD之間的關系。研究一：不同肥胖表型與腎小球濾過率輕度下降的相關性研究盡管眾多的研究發(fā)現(xiàn)肥胖可能是CKD發(fā)生發(fā)展的危險因素,且其對腎功能的影響可能獨立于糖尿病、脂質代謝紊亂及高血壓等代謝異常。但是,關于肥胖與腎功能輕度減退(GFR 60-90 mL/min/1.73m2)之間的關系,即肥胖是否是腎臟損傷的始動因素之一,目前仍沒有一個統(tǒng)一的結論,這種現(xiàn)象的發(fā)生可能源于肥胖表型的異質性。有研究發(fā)現(xiàn),存在一種“代謝健康的肥胖”,該肥胖人群可表現(xiàn)為血糖、血脂、血壓等代謝指標的正常,其患糖尿病及心血管疾病的風險也不高于正常人群。因此,是否這一肥胖人群的eGFR也與正常人無異,尚需進一步探討。為此,我們將所有研究人群按照不同的肥胖表型分成四組：代謝健康的非肥胖(metabolically healthy non-obese, MHNO),代謝健康的肥胖(metabolically healthy obese, MHO),代謝異常的非肥胖(metabolically abnormal non-obese, MANO)和代謝異常的肥胖(metabolically abnormal obese, MAO)組,以研究不同肥胖表型與GFR輕度下降的關系。研究二：血脂正常人群中,脂質譜與腎小球濾過率輕度下降的相關性研究CKD患者常存在脂質代謝紊亂的情況,因此他汀類藥物已經在眾多指南中用于CKD的防治。然而,血脂需控制在什么范圍內仍無定論。此外,目前絕大多數(shù)的研究關注的是已經發(fā)生的脂質代謝紊亂與較嚴重的CKD之間的關系,很少有研究報道,在當前診斷標準范圍內,血脂譜與腎小球濾過率輕度下降的關系。對于腎功能輕度下降的人群而言,當前血脂異常的診斷標準是否合適,仍需進一步探討。為此,我們在血脂正常的人群中,探討了血脂譜與腎小球濾過率輕度下降之間的關系。研究三：空腹血糖受損及糖耐量受損人群中,血糖與CKD的相關性研究糖尿病是人們公認的CKD發(fā)生發(fā)展的危險因素之一,通過嚴格地控制血糖,可降低CKD的發(fā)病風險,同時也能延緩CKD的進展。近年的研究發(fā)現(xiàn),不只是糖尿病,即使是糖尿病前期,可能也會增加CKD的發(fā)生風險。然而,當前的研究,關于糖尿病前期的定義,多是根據(jù)空腹血糖或糖化血紅蛋白,很少有人結合糖耐量試驗的結果。因此,在不同的糖尿病前期人群(包括單純的空腹血糖受損[IFG]和單純的糖耐量受損[IGT]人群)中,血糖水平(包括空腹血糖,餐后血糖和糖化血紅蛋白)與CKD的關系仍不明確。為此,我們對所有研究人群進行了OGTT,并分別在IFG和IGT人群中,對血糖與CKD之間的關系進行了探討。研究四：已診斷糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的相關性研究上文中提到,高血糖與CKD的發(fā)生發(fā)展密切相關,通過嚴格控制血糖可延緩CKD的進展。然而,許多研究發(fā)現(xiàn),血糖波動可獨立于高血糖,促進糖尿病腎臟并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。由于目前關于血糖波動的定義尚不明確,其檢測方法也相對復雜,極大限制了其在臨床上的應用�？紤]到最常見的血糖變化出現(xiàn)在餐前餐后,而這種變化也在一定程度上反映出人體內的血糖波動情況,且更易于臨床應用,那么,這種空腹及餐后血糖的差異是否與CKD的發(fā)生相關,需要人們的進一步探討。為此,我們在糖尿病人群中,通過75g OGTT,監(jiān)測空腹及餐后2h血糖的差異,并與CKD的發(fā)生進行了相關性分析。研究對象與方法：研究一：不同肥胖表型與腎小球濾過率輕度下降的相關性研究定義：正常的estimated GFR(eGFR)定義為：≥90mL/min/1.73m2,eGFR輕度下降定義為：60-90 mL/min/1.73m2。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)亞太平洋地區(qū)的診斷標準,BMI≥25 kg/m2或腰圍(男性≥90cm,女性≥80cm)的受試者診為肥胖；其他代謝異常的診斷根據(jù)中國糖尿病協(xié)會(CDS)2004年MetS的診斷標準。研究對象：該研究為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的山東中老年人,根據(jù)入排選標準,最終納入8586名(5879名女性)受試者。根據(jù)患者是否存在肥胖和其他代謝異常,將所有患者分成四組：MHNO,MHO, MANO及MAO組。研究方法：專業(yè)調查人員使用標準調查問卷通過面對面的方式獲取受試者的基本信息；收集受試者空腹血進行生化檢測；所有受試者進行75g OGTT后采血測餐后血糖；根據(jù)空腹胰島素及血糖值計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR),根據(jù)肌酐值利用慢性腎臟病流行病學協(xié)作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式計算eGFR。統(tǒng)計分析：正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標準差表示,分類變量以數(shù)值(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用單向方差分析(one-way ANOVA)和LSD多重比較,分類變量的組間差異采用卡方(Chi-square)分析。采用二元logistic回歸分析各變量導致eGFR輕度下降的比值比(odds ratios, ORs)。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有數(shù)據(jù)運用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。研究二：血脂正常人群中,脂質譜與腎小球濾過率輕度下降的相關性研究定義：正常的eGFR定義為：≥90mL/min/1.73m2,eGFR輕度下降定義為：60-90mL/min/1.73m2。糖尿病的診斷根據(jù)1999年WHO的診斷標準；脂質代謝紊亂的診斷根據(jù)2007年中國成人血脂異常防治指南。研究對象：該研究也為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的山東中老年人,根據(jù)入排選標準,最終納入2647名(1734名女性)血脂正常的受試者。并根據(jù)eGFR值,將所有受試者分成eGFR正常組和eGFR輕度下降組。研究方法：同研究一統(tǒng)計分析：正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標準差表示,分類變量以數(shù)值(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用Student's t檢驗,分類變量的組間差異采用卡方(Chi-square)分析。采用多元線性回歸分析四種脂質成分(總膽固醇[TC],甘油三酯[TG],高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]和低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C])與eGFR的相關性；將四種脂質成分分別按照四分位數(shù)分成四組后,采用二元logistic回歸分析各脂質成分導致eGFR輕度下降的ORs。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有數(shù)據(jù)運用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。研究三：空腹血糖受損及糖耐量受損人群中,血糖與CKD的相關性研究定義：根據(jù)國際腎臟病學會的定義,eGFR 60 mL/min/1.73m2的受試者診為CKD。根據(jù)75g OGTT的血糖結果和1999年WHO關于糖尿病前期的診斷標準,分別定義單純的IFG和單純的IGT。研究對象：該研究也為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的中老年人,根據(jù)入排選標準,最終納入695名IFG和451名IGT受試者,并依此分成兩組。研究方法：同研究一。統(tǒng)計分析：基本同研究二,但沒有將血糖根據(jù)四分位數(shù)分組。研究四：已診斷糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的相關性研究定義：eGFR60 mL/min/1.73m2定義為CKD；糖尿病的定義依據(jù)1999年WHO的診斷標準�？崭辜安秃�2h血糖差異表示為：2h餐后血糖(2h postload blood glucose,2hPBG)-空腹血糖(fasting blood glucose, FBG) (2hPBG-FBG).研究對象：該研究也為REACTION研究的一部分,初始共納入10028名年齡≥40歲的中老年人。首先根據(jù)既往糖尿病史,篩選出1181名已患糖尿病受試者,之后根據(jù)排除標準,最終納入1 054名(604名女性)受試者。首先根據(jù)糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbAlc)的值(7.0%)將所有受試者分成兩大組,之后根據(jù)是否患CKD,每組又分成兩個亞組。研究方法：同研究一。統(tǒng)計分析：正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標準差表示,非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位距)表示,分類變量以數(shù)值(%)表示。連續(xù)變量的組間差異采用Student's t檢驗(正態(tài)分布)或Mann-Whitney U檢驗(非正態(tài)分布),分類變量的組間差異采用卡方(Chi-square)分析。2hPBG-FBG與eGFR的關系采用多元線性回歸分析。將2hPBG-FBG按照四分位數(shù)分成四組后,采用二元logistic回歸分析2hPBG-FBG導致CKD的ORs。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有數(shù)據(jù)運用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。研究結果：研究一：不同肥胖表型與腎小球濾過率輕度下降的相關性研究一般資料的比較：MHNO,MHO,MANO和MAO在人群中的比例分別為8.3%(713/8586),17.1%(1466/8586),10.1%(864/8586)和64.5%(5543/8586)。eGFR輕度下降的患者在四組中的人數(shù)分別為137(19.21%),459(31.31%),299(34.61%)和2953(53.27%)。二元logistic回歸分析：校正年齡、性別、吸煙與飲酒后,與MHNO組相比,MHO組(OR=1.01, P=0.959)并不增加eGFR輕度下降的風險,MANO (OR=1.53,P=0.011)及MAO組(OR=1.73,P0.001)則表現(xiàn)出該風險的增加。在進一步校正體重指數(shù)(body mass index, BMI)及腰圍(waist circumference, WC)后,增加的ORs仍可在MANO(OR=1.51,P=0.014)和MAO組(OR=1.47,P=0.015)中觀察到。進一步校正代謝異常因素后,MANO(OR=1.24,P=0.247)和MAO組(OR=1.17,P=0.366)將不再顯著增加eGFR輕度下降的風險。然而,空腹胰島素(OR=1.03,P0.001),高血糖(OR=1.25,P=0.002)和脂質代謝紊亂(OR=1.25,P=0.002)則可顯著增加該風險；高血壓,BMI和WC則不增加該風險。此外,值得一提的是,年齡及男性性別也是eGFR輕度下降的危險因素。研究二：血脂正常人群中,脂質譜與腎小球濾過率輕度下降的相關性研究一般資料的比較：與eGFR正常組相比,eGFR輕度下降組的TG和LDL-C都顯著增加,HDL-C顯著降低,TC則無統(tǒng)計學差異。多元線性回歸分析：在未校正任何混雜因素之前,四種脂質成分均與eGFR密切相關；在校正年齡、性別后,HDL-C則不再與eGFR相關；在進一步校正BMI、血壓、HbAlc、吸煙和飲酒等因素后,只有TC和TG仍然與eGFR密切相關。二元logistic回歸分析：在未校正任何因素之前,TC、TG和LDL-C的最高四分位組均可顯著增加eGFR輕度下降的風險,HDL-C則是保護因素；在校正年齡、性別后,只有TG的最高四分位組(TG:1.22-1.70 mmp;/L)可顯著增加該風險(OR=1.78,P=0.001)；在進一步校正BMI、血壓、HbAlc、吸煙和飲酒等因素后,仍然只有TG的最高四分位組顯著增加eGFR輕度下降的風險(OR=1.61,P=0.011)。研究三：空腹血糖受損及糖耐量受損人群中,血糖與CKD的相關性研究一般資料的比較：IFG與IGT兩組的eGFR并無顯著差異(87.7±14.0 vs 88.0±14.4 mL/min/1.73m2；P=0.720)；其CKD的患病率也無統(tǒng)計學差異(3.6%[25/692]vs 4.2%[19/451];P=0.606).多元線性回歸分析：校正了年齡、性別、BMI、血壓、空腹胰島素、TG和TC等因素后,在IFG患者中,血糖(包括FBG,PBG和HbA1c)與eGFR并無顯著相關性；而在IGT患者中,三種血糖指標均與eGFR密切相關。二元logistic回歸分析：校正了年齡、性別、BMI、血壓、空腹胰島素、TG和TC等因素后,可見在IFG患者中,血糖(包括FBG,PBG和HbAlc)與CKD的發(fā)生風險無關；而在IGT患者中,PBG(OR=2.10,P=0.034)和HbAlc(OR=1.12,P=0.017)均可顯著增加CKD的發(fā)生風險。研究四：已診斷糖尿病人群中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的相關性研究一般資料的比較：在HbA1c7.0%的糖尿病患者中,CKD的發(fā)生率為9.1%(25/276),且CKD患者具有更高的年齡、更多的男性和更高的TC；在HbAlc≥7.0%的糖尿病患者中,CKD的發(fā)生率為11.1%(86/778),且CKD患者具有更高的年齡、更多的男性、更高的FBG.PGB.2hPBG-FBG和HbA1c。多元線性回歸分析：在HbA1c7.0%的糖尿病患者中,在校正年齡、性別、BMI、血壓、胰島素、TC、T G.吸煙、飲酒、HbAlc等混雜因素前后,2hpBG-FBG均與eGFR無顯著相關性,而HbA1c則與eGFR密切相關；在HbA1c≥7.0%的糖尿病患者中,在校正上述混雜因素前后,2hPBG-FBG均與eGFR顯著相關,同時,HbA1c也與eGFR密切相關。二元logistic回歸分析：在HbAlc7.0%的糖尿病患者中,2hPBG.FBG并不增加CKD的患病風險；在HbA1c≥7.0%的糖尿病患者中,在未校正任何因素之前,2hPBG-FBG的第三及第四四分位組均可顯著增加CKD的患病風險；在校正年齡、性別、BMI、血壓、胰島素、TC、TG、吸煙、飲酒等因素后,這兩組與CKD患病風險的增加仍密切相關；在進一步校正HbA1c后,只有2hPBG-FBG的最高四分位組(≥8 mmol /L)可顯著增加CKD的患病風險(OR=2.640,P=0.033);此外,HbA1c也與CKD患病風險的增加密切相關(OR=1.295,P=0.002)。結論：研究一：在山東中老年人群中,單純的肥胖并不會導致eGFR的輕度下降；相反,高血糖、脂質代謝紊亂等代謝異常則是eGFR輕度下降的危險因素。研究二：在血脂正常的中老年人群中,TG與eGFR的輕度下降密切相關；對eGFR輕度下降的人群而言,血脂異常的診斷標準可能需要下調TG的水平。研究三：在IGT人群中,血糖與CKD的發(fā)生密切相關；在IFG人群中,血糖與CKD的發(fā)生無顯著相關性。研究四：在血糖控制不良(bAlc≥7.0%)的已診斷糖尿病患者中,空腹及餐后2h血糖差異與CKD的發(fā)生密切相關；在血糖控制良好(HbA1c7.0%)的已診斷糖尿病患者中,這種餐前餐后血糖波動則與CKD的發(fā)生無顯著相關性。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R589;R692

【參考文獻】

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1 王景尚;殷惠軍;郭春雨;黃燁;夏城東;劉倩;;Influence of High Blood Glucose Fluctuation on Endothelial Function of Type 2 Diabetes Mellitus Rats and Effects of Panax Quinquefolius Saponin of Stem and Leaf[J];Chinese Journal of Integrative Medicine;2013年03期

本文編號：2798313