【摘要】：第一部分p120在機(jī)械通氣肺損傷中的作用及機(jī)制實(shí)驗(yàn)一機(jī)械牽張對(duì)肺上皮細(xì)胞連接的影響及機(jī)制背景隨著社會(huì)的老齡化,臨床上各種原因?qū)е碌睦夏耆撕粑δ芩ソ咭约案腥尽⑿菘�、�?fù)合傷等導(dǎo)致機(jī)體氧合障礙者,尤其是急性肺損傷(Acute lung injury, ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrom,ARDS)患者,呼吸機(jī)治療已成為拯救生命的重要手段和措施。但多年來(lái)臨床和實(shí)驗(yàn)均證實(shí),在呼吸機(jī)治療過(guò)程中常常會(huì)發(fā)生病情加重,氧合障礙及肺損傷加重,即呼吸相關(guān)性肺損傷或機(jī)械通氣肺損傷(Ventilator-induced lung injury,VILI)的發(fā)生,使得接受呼吸機(jī)治療患者住院天數(shù)延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)費(fèi)用劇增且其發(fā)病率和死亡率居高不下,嚴(yán)重威脅患者的生命。因此研究和探索VILI的機(jī)制、避免或防治VILI發(fā)生對(duì)此類(lèi)患者轉(zhuǎn)歸／提高生存率具有重要臨床意義和社會(huì)價(jià)值。機(jī)械通氣肺損傷,主要表現(xiàn)為肺水腫,肺毛細(xì)血管通透性增加,肺泡屏障受損,及繼發(fā)的炎癥因子釋放,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。因此維持肺泡膜的完整性及肺血管通透性對(duì)防治機(jī)械通氣肺損傷具有重要意義。反應(yīng)肺泡膜和肺血管通透性最直接的指標(biāo)是細(xì)胞連接,主要分為粘附連接和緊密連接。組成黏附連接的主要連接蛋白包括p120連環(huán)蛋白(p120-catenin, p120)、E-cadherin、α-catenin、β-catenin;組成緊密連接的主要連接蛋白包括occludin、ZO-1等。機(jī)械牽張可引起細(xì)胞連接破壞,細(xì)胞間隙增加,最終誘發(fā)肺水腫的形成,但機(jī)械牽張是如何破壞細(xì)胞連接導(dǎo)致肺水腫,其機(jī)制并未明確。因此,明確機(jī)械牽張對(duì)細(xì)胞連接蛋白的作用機(jī)制是防治機(jī)械通氣肺損傷的關(guān)鍵問(wèn)題。研究證明,外界刺激如炎癥、低氧等可激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶(Tyrosine-protein kinase, c-Src)并引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。c-Src是Src家族的成員,并參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究表明p120是c-Src激酶的底物,c-Src激活時(shí)可以引起p120降解。但c-Src在機(jī)械牽張誘發(fā)肺損傷過(guò)程中的機(jī)制并未明確,仍需進(jìn)一步探討。目的課題通過(guò)不同機(jī)械牽張模式牽張肺上皮細(xì)胞(mice lung epithelial cell, MLE-12),模擬臨床機(jī)械通氣肺損傷,探討(1)機(jī)械牽張對(duì)肺上皮細(xì)胞連接蛋白表達(dá)及分布的影響(2)明確機(jī)械牽張過(guò)程中連接蛋白之間的結(jié)合狀態(tài)及細(xì)胞間隙的形成。(3)通過(guò)使用c-Src激酶抑制劑,探討機(jī)械牽張引起細(xì)胞連接破壞的機(jī)制。方法1.本研究采用FX-4000T Flexercell細(xì)胞牽張儀對(duì)單層生長(zhǎng)小鼠肺上皮細(xì)胞株MLE-12進(jìn)行牽張,20%周期牽張,0.5HZ,牽張2/4h。牽張刺激后檢測(cè)以下指標(biāo)：(1)免疫蛋白印記(western blot)檢測(cè)機(jī)械牽張對(duì)粘附連接蛋白表達(dá)量的影響：p120、E-cadherin、occludin、α-catenin、β-catenin。(2)提取細(xì)胞膜及細(xì)胞漿蛋白,western blot檢測(cè)E-cadherin胞膜及胞核分布。(3)免疫共沉淀(CO-Immunoprecipitation, CO-IP)檢測(cè)機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞蛋白間連接變化：p120與E-cadherin, occludin與ZO-1。(4)免疫熒光共聚焦(Immunoflourescence)檢測(cè)p120與E-cadherin結(jié)合程度及細(xì)胞間隙的形成。2.采用c-Src抑制劑PP2 (100nM溶于DMSO 30μl/ml)預(yù)處理MLE-12細(xì)胞30 min后,20%的牽張周期牽張2h。(1) western blot檢測(cè)c-Src及p-c-Src的活性。(2) western blot檢測(cè)p120、occludin表達(dá)量。結(jié)果1.機(jī)械牽張對(duì)連接蛋白及細(xì)胞連接的影響：(1)機(jī)械牽張對(duì)肺上皮細(xì)胞連接蛋白的影響。20%機(jī)械牽張刺激細(xì)胞2h、p120、E-cadherin、occludin、α-catenin表達(dá)較基礎(chǔ)值降低,β-catenin表達(dá)升高。機(jī)械牽張4h后,p120、E-cadherin、occludin、α-catenin水平明顯降低,β-catenin明顯升高。結(jié)果顯示除β-catenin外,其它連接蛋白的表達(dá)水平隨著牽張時(shí)間的延長(zhǎng)降解增加,與對(duì)照組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。(2)機(jī)械牽張對(duì)E-cadherin分布的影響。機(jī)械牽張刺激肺上皮細(xì)胞2h、4h后,提取細(xì)胞膜及細(xì)胞漿蛋白,牽張2h導(dǎo)致細(xì)胞膜E-cadherin表達(dá)降低,而細(xì)胞漿表達(dá)增加,4h后與對(duì)照組比較,胞膜E-cadherin降低及胞漿增加明顯,E-cadherin胞內(nèi)吞差異具有顯著意義(p0.05)。(3)機(jī)械牽張對(duì)肺上皮細(xì)胞連接蛋白結(jié)合狀態(tài)的影響：機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞2h后p120與E-cadherin、occudin與ZO-1結(jié)合均減少,牽張4h,蛋白與蛋白間的結(jié)合進(jìn)一步降低。與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。免疫熒光共聚焦結(jié)果顯示牽張2h,p120與E-cadherin結(jié)合減少,4h后進(jìn)一步減少(p0.05)。(4)機(jī)械牽張對(duì)肺上皮細(xì)胞間隙形成的影響：機(jī)械牽張2h后細(xì)胞間縫隙增加,牽張4h后細(xì)胞間大量縫隙形成,細(xì)胞連接破壞。與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。2.機(jī)械牽張激活c-Src激酶,進(jìn)一步引起p120、occludin降解。(1)機(jī)械牽張2h后c-Src活性增加,p-c-Src表達(dá)水平增加,但PP2預(yù)處理組激酶活性降低,與牽張組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。(2)機(jī)械牽張可引起p120、occludin細(xì)胞連接蛋白降解,PP2預(yù)處理組,細(xì)胞連接蛋白降解減少,與牽張組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論本研究證實(shí)：1.機(jī)械牽張可誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞連接蛋白及骨架蛋白的降解：p120、E-cadherin、occludin、α-catenin。2.機(jī)械牽張可引起肺上皮細(xì)胞E-cadherin胞漿轉(zhuǎn)運(yùn),使E-adherin胞內(nèi)吞增加。3.機(jī)械牽張可促進(jìn)肺上皮細(xì)胞胞漿骨架蛋白的解離,導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞連接縫隙增加。4.機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞可激活c-Src激酶,是引起細(xì)胞連接蛋白降解、細(xì)胞間隙形成的主要原因。5. c-Src抑制劑PP2抑制機(jī)械牽張引起的連接蛋白降解及細(xì)胞間隙的形成。以上結(jié)論表明,機(jī)械牽張可通過(guò)激活c-Src激酶,進(jìn)一步引起肺上皮細(xì)胞間連接蛋白的降解及解離,從而使細(xì)胞間隙增加,肺泡膜通透性增加,是誘導(dǎo)肺水腫發(fā)生的主要因素。而c-Src激酶抑制劑PP2可抑制機(jī)械牽張引起的肺水腫,對(duì)機(jī)械牽張性肺損傷具有保護(hù)性作用。實(shí)驗(yàn)二 p120在機(jī)械通氣肺損傷中的作用機(jī)制背景機(jī)械通氣在臨床是急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征患者必不可少的治療方式。但在治療的同時(shí)也能引起氣道和肺泡損害,導(dǎo)致機(jī)械通氣肺損傷。肺泡膜通透性增加最主要的原因是由于細(xì)胞連接蛋白的降解。機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞時(shí),細(xì)胞底部由于牽張導(dǎo)致表面積增加,進(jìn)而影響肺泡膜的完整性。以往研究表明：周期性牽張可引起肺上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變,最終導(dǎo)致肺泡膜功能障礙及肺血管的高滲透性,導(dǎo)致肺水腫。盡管細(xì)胞連接蛋白的降解是VILI的主要誘因,但具體機(jī)制并未完全闡明。細(xì)胞連接蛋白主要由粘附連接和緊密連接構(gòu)成。粘附連接蛋白主要包括p120、E-cadherin、α-catenin、β-catenin;緊密連接蛋白主要包括occludin、ZO-1等。研究證實(shí),在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞,細(xì)胞連接蛋白可傳導(dǎo)機(jī)械力牽張信號(hào)。我們前期研究發(fā)現(xiàn)：機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞可激活c-Src激酶,導(dǎo)致p120、occludin等細(xì)胞連接蛋白的降解。在脊椎動(dòng)物p120一般分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等；已報(bào)道p120表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的遷移、擴(kuò)散等有關(guān)。最近研究證明人肺血管內(nèi)皮細(xì)胞p120表達(dá)與炎癥有關(guān),p120減少可增加炎癥易感性和嚴(yán)重性。p120為粘附連接蛋白,肺上皮細(xì)胞主要為緊密連接,然而occludin的表達(dá)量在機(jī)械牽張過(guò)程中也隨著c-Src的激活而減少。因此,在機(jī)械牽張細(xì)胞間隙形成過(guò)程中,機(jī)械牽張引起的p120降解可能影響細(xì)胞內(nèi)其它粘附連接蛋白及緊密連接蛋白的表達(dá)、分布,p120是通過(guò)何種機(jī)制影響細(xì)胞內(nèi)其他連接蛋白仍需進(jìn)一步探討。因此,p120作為細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞連接調(diào)節(jié)蛋白對(duì)機(jī)械通氣肺水腫、肺損傷的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。目的本課題通過(guò)離體肺上皮細(xì)胞周期性牽張和活體小鼠VILI模型,對(duì)以下問(wèn)題進(jìn)行研究：(1)明確p120對(duì)RhoA激酶活性的調(diào)節(jié)。(2)明確p120通過(guò)調(diào)節(jié)RhoA對(duì)細(xì)胞緊密連接的影響。(3)明確p120在機(jī)械通氣肺水腫、肺損傷中的作用及機(jī)制。方法1.本研究采用c-Src抑制劑PP2及RhoA抑制劑Y27632預(yù)處理MLE-2,用FX-4000T Flexercell細(xì)胞牽張儀對(duì)轉(zhuǎn)染的MLE-12進(jìn)行牽張,20%周期牽張,0.5HZ,牽張2h。牽張刺激后檢測(cè)以下指標(biāo)：western blot、免疫熒光共聚焦檢測(cè)E-cadherin、occludin表達(dá)量及細(xì)胞間隙的形成情況。2.采用p120 siRNA/p120 cDNA轉(zhuǎn)染MLE-12細(xì)胞,再用細(xì)胞牽張儀對(duì)轉(zhuǎn)染的MLE-12進(jìn)行牽張,20%周期牽張,0.5HZ,牽張2h。牽張刺激后檢測(cè)(1) GST pull down assay檢測(cè)RhoA活性變化。(2)提取細(xì)胞膜及細(xì)胞漿蛋白,western blot檢測(cè)E-cadherin胞膜及胞漿分布。(3)免疫共沉淀檢測(cè)機(jī)械牽張肺上皮細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白間的連接變化：p120與E-cadherin, occludin與ZO-1。(4)免疫熒光共聚焦(Immunoflourescence)檢測(cè)p120與E-cadherin結(jié)合程度及細(xì)胞間隙的形成。3.將預(yù)先配置好的p120 siRNA-liposome混合物注入C57BL/6小鼠眼底靜脈叢,敲除小鼠體內(nèi)大部分p120基因后進(jìn)行機(jī)械通氣,將小鼠分為正常對(duì)照組、高潮氣量機(jī)械通氣組、p120基因敲除組、p120基因敲除后高潮氣量機(jī)械通氣組(每一組n=5),或小鼠腹腔注射c-Src抑制劑PP2、RhoA抑制劑Y27632后進(jìn)行高潮氣量通氣,檢測(cè)以下指標(biāo)：(1) western blot檢測(cè)p120脂質(zhì)體敲除效率。(2) GST pull down assay檢測(cè)RhoA活性變化。(3) western blot檢測(cè)肺組織E-cadherin、occludin的表達(dá)。(4)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)檢測(cè)肺泡灌洗液IL-6, TNF-α的生成量。(5)取肺組織稱(chēng)量濕／干比值(Wet/Dry, W/D)。結(jié)果1.與機(jī)械牽張組比較,c-Src抑制劑PP2或RhoA抑制劑Y27632預(yù)處理組可以減少機(jī)械牽張引起的E-cadherin及occludin降解。2.(1)機(jī)械牽張可以激活RhoA, p120 siRNA處理組RhoA活性增加,機(jī)械牽張后,活性明顯增加。(2)采用p120 siRNA轉(zhuǎn)染MLE-12后進(jìn)行牽張,p120 siRNA組E-cadherin降解,胞內(nèi)吞增加,經(jīng)牽張后胞內(nèi)吞增加明顯。與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)；而p120cDNA轉(zhuǎn)染組及轉(zhuǎn)染后機(jī)械牽張組E-cadherin降解或胞內(nèi)吞減少。(3) p120 siRNA組RhoA活性增加,occludin降解,occludin與ZO-1結(jié)合減少,機(jī)械牽張后降解增加,RhoA活性增加明顯,occludin進(jìn)一步降解,結(jié)合進(jìn)一步降低；而p120過(guò)表達(dá)組機(jī)械牽張后RhoA活性降低,occludin降解減少,與ZO-1結(jié)合增加,p120與E-cadherin結(jié)合增加。(4)免疫熒光共聚焦結(jié)果顯示與對(duì)照組比較,p120 siRNA組,p120與E-cadherin結(jié)合減少,細(xì)胞間隙增加；p120 cDNA組p120與E-cadherin結(jié)合增加,細(xì)胞間隙較機(jī)械牽張組明顯減少。3.(1)經(jīng)眼底靜脈叢注射p120 siRNA的小鼠肺組織p120基因敲除70%。(2)經(jīng)眼底靜脈叢注射p120 siRNA的小鼠肺組織RhoA活性與對(duì)照組比較增加。(3)機(jī)械通氣后小鼠肺組織E-cadherin、occludin表達(dá)降低,PP2及Y27632預(yù)處理組表達(dá)較機(jī)械通氣組增高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。與對(duì)照組比較,p120基因敲除小鼠E-cadherin、occludin表達(dá)降低,機(jī)械通氣后進(jìn)一步降低(p0.05)。(4)機(jī)械通氣組小鼠肺組織W/D比率增加,PP2及Y27632預(yù)處理后,W/D比率較機(jī)械通氣組降低,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。而p120基因敲除小鼠W/D比率增加,機(jī)械通氣后比值明顯升高(p0.05)。(5)機(jī)械通氣組肺泡灌洗液中IL-6, TNF-α生成增加,但小鼠經(jīng)PP2及Y27632預(yù)處理后,IL-6, TNF-α表達(dá)較機(jī)械通氣組降低,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。而p120基因敲除小鼠IL-6, TNF-α生成增加,機(jī)械通氣后表達(dá)明顯升高(p0.05)。結(jié)論本研究得出：1. c-Src抑制劑PP2或RhoA抑制劑Y27632可以逆轉(zhuǎn)機(jī)械牽張引起的細(xì)胞連接蛋白降解、細(xì)胞間隙增加。2.p120降解可以激活RhoA激酶活性。3. p120 siRNA轉(zhuǎn)染后可加重E-cadherin內(nèi)吞,occludin降解,促使occludin與ZO-1解離,細(xì)胞間隙增加。但p120過(guò)表達(dá)組E-cadherin內(nèi)吞減少,occludin降解減少,occludin與ZO-1、p120與E-cadherin結(jié)合增加,細(xì)胞間隙修復(fù)。4.p120基因敲除小鼠肺組織細(xì)胞連接蛋白降解增加,多種炎癥因子IL-6、TNF-α生成增加,肺組織濕／干比值增加,進(jìn)一步加重VILI。5.高潮氣量機(jī)械通氣可以導(dǎo)致肺組織內(nèi)細(xì)胞連接蛋白的降解,釋放炎癥因子IL-6、TNF-α,肺組織濕／干比值增加,誘發(fā)肺水腫。但c-Src抑制劑PP2或RhoA抑制劑Y27632可逆轉(zhuǎn)機(jī)械通氣引起的肺損傷。因此,本課題指出,機(jī)械通氣激活c-Src后導(dǎo)致p120降解。p120降解一方面可誘導(dǎo)E-cadherin胞內(nèi)吞,導(dǎo)致細(xì)胞粘附連接破壞,另一方面可激活RhoA激酶,進(jìn)一步引起occludin降解,引起緊密連接功能破壞。p120是連接粘附連接與緊密連接的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)橋梁,是防治VILI的重要研究靶點(diǎn)。第二部分p120在感染性休克心肌損傷中的作用及機(jī)制背景感染性休克是醫(yī)院患者死亡的主要原因之一,休克的發(fā)生率逐年增加,世界人口中每年大約18,000,000人口患有感染性休克疾病。休克早期死亡的主要原因歸結(jié)于血氧分布失衡或心功能受損,進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重炎性反應(yīng)綜合癥,引起組織器官損傷,臟器衰竭。其中,心肺功能受損是感染性休克患者死亡的主要原因之一。感染性休克肺水腫、肺損傷的主要原因是由于細(xì)胞連接蛋白的破壞、炎癥因子的釋放導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、內(nèi)皮炎性破壞。我們前期研究已經(jīng)證實(shí)細(xì)胞連接蛋白在感染性休克肺損傷中的重要性,但心臟細(xì)胞連接蛋白p120在感染性休克過(guò)程中對(duì)于機(jī)體重要臟器心臟功能的影響并未明確。心肌收縮障礙及循環(huán)障礙導(dǎo)致的心功能紊亂是感染性休克中死亡的主要原因,而感染性休克過(guò)程中的心肌收縮抑制機(jī)制復(fù)雜,并未完全闡明。心肌收縮主要與心肌閏盤(pán)相關(guān),心肌閏盤(pán)則是由細(xì)胞橋粒、粘附連接、縫隙連接組成,在維持正常心肌收縮過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用。因此心肌細(xì)胞粘附連接結(jié)構(gòu)破壞可直接引起心肌閏盤(pán)功能的缺陷,進(jìn)而引起心肌收縮紊亂。心肌細(xì)胞粘附連接在心肌收縮過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。細(xì)胞粘附連接主要包括p120, N-cadherin and β-catenin。已有研究證明,p120的去磷酸化在內(nèi)皮細(xì)胞中可導(dǎo)致細(xì)胞粘附連接的破壞,而人重組蛋白A5 (Annexin A5, Anx5)在心臟保護(hù)作用中可能與細(xì)胞膜的磷脂酰絲氨酸相結(jié)合調(diào)節(jié)p120的磷酸化與去磷酸化。本課題指出感染性休克中心肌收縮功能紊亂的主要原因之一是PKCa介導(dǎo)的p120的磷酸化與去磷酸化所引起的心肌細(xì)胞粘附連接功能破壞。而這一假設(shè)可通過(guò)心肌保護(hù)性藥物Anx5及PKCa抑制劑被證實(shí)。p120在維持正常心肌收縮過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。目的本課題通過(guò)LPS處理離體心肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞株H9c2明確p120在感染性休克過(guò)程中對(duì)心臟收縮功能的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制。方法1.本研究采用LPS (1μg/ml)刺激小鼠心肌細(xì)胞0、2、4、6h,處理后檢測(cè)以下指標(biāo)：(1) western blot檢測(cè)p120表達(dá)、PKCa活性；(2) CO-IP檢測(cè)p120去磷酸化水平及與N-cadherin之間的關(guān)系。2.采用PKCa抑制劑G66976或PKCasiRNA轉(zhuǎn)染H9c2細(xì)胞或心肌細(xì)胞,再用LPS (1μg/ml)處理細(xì)胞0、2、4h。處理后檢測(cè)：(1) western blot檢測(cè)p120表達(dá)、PKCa活性；(2) CO-IP檢測(cè)p120去磷酸化水平及與N-cadherin之間的關(guān)系。(3)免疫熒光共聚焦檢測(cè)心肌細(xì)胞間隙的形成。結(jié)果1.與對(duì)照組比較,LPS處理后心肌細(xì)胞p120表達(dá)降低,p120去磷酸化增加,PKCa被激活,p120與N-cadherin結(jié)合減少,且具有LPS處理的時(shí)間依賴性。2.H9c2細(xì)胞經(jīng)PKCa抑制劑及PKCasiRNA處理后,LPS組較對(duì)照組比較p120去磷酸化增加,PKCa被激活,p120與N-cadherin結(jié)合減少,心肌細(xì)胞間隙增加。而PKCa抑制劑Go6976、PKCasiRNA或Anx5均可有效逆轉(zhuǎn)LPS處理引起的一系列反應(yīng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論本研究得出：1.LPS處理心肌細(xì)胞可引起p120去磷酸化增加,p120降解及與N-cadherin結(jié)合減少,心肌細(xì)胞連接受損。2. PKCa抑制劑Go6976、PKCasiRNA或Anx5均可抑制p120的去磷酸化及降解,同時(shí)逆轉(zhuǎn)p120與N-cadherin的分離及心肌細(xì)胞間隙的形成。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R614

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1 陳彥,邱海波;機(jī)械牽張?jiān)诤粑鼨C(jī)相關(guān)性肺損傷中的作用機(jī)制[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(呼吸系統(tǒng)分冊(cè));2004年05期

2 吳劍;李紀(jì)明;孫愛(ài)軍;龔惠;鄒云增;;機(jī)械牽張引起心肌肥厚的分子機(jī)制[J];中國(guó)臨床醫(yī)學(xué);2008年03期

3 鐘甜;尤列·皮爾曼;維克多·科羅索夫;周向東;;機(jī)械牽張對(duì)人氣道黏膜上皮細(xì)胞黏蛋白5AC表達(dá)的影響及其信號(hào)通路機(jī)制研究[J];上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2011年04期

4 胡恒亮;程龍獻(xiàn);王志強(qiáng);蘇方成;廖玉華;王嘉陵;;機(jī)械牽張對(duì)腺苷預(yù)適應(yīng)心肌電生理特性的影響[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2007年01期

5 程龍獻(xiàn),王志強(qiáng),廖玉華,王嘉陵,李星海,盛富強(qiáng);機(jī)械牽張對(duì)缺血預(yù)適應(yīng)心肌動(dòng)作電位的影響[J];中華急診醫(yī)學(xué)雜志;2004年08期

6 董愛(ài)萍;姚銳;;心臟機(jī)械牽張激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究進(jìn)展[J];咸寧學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2008年03期

7 王志強(qiáng),程龍獻(xiàn),廖玉華,胡恒亮,王嘉陵,盛富強(qiáng),李星海;機(jī)械牽張對(duì)鈣預(yù)適應(yīng)心肌電生理特性的影響[J];中國(guó)病理生理雜志;2005年07期

8 王志強(qiáng),程龍獻(xiàn),廖玉華,王嘉陵,張俊紅,周利龍,紀(jì)科偉;機(jī)械牽張對(duì)缺血乳頭肌動(dòng)作電位的影響[J];臨床心血管病雜志;2004年02期

9 蔡新;吳美玲;李菁;許璇;李躍華;;機(jī)械牽張對(duì)大鼠心室肌蛋白激酶B磷酸化及心鈉素分泌的影響[J];微循環(huán)學(xué)雜志;2007年04期

10 黎潤(rùn)光;邵景范;鮮麟波;魏明發(fā);楊曉進(jìn);陳超;陳超;張海軍;郝海虎;;體外細(xì)胞機(jī)械牽張力學(xué)裝置的研制及力學(xué)分布的有限元分析[J];中國(guó)矯形外科雜志;2006年21期

相關(guān)會(huì)議論文 前9條

1 張容;毛璞;曾文美;龐曉清;何為群;劉曉青;黎毅敏;;機(jī)械牽張對(duì)人肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響及其作用機(jī)制研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

2 葉寰;詹慶元;劉曉陽(yáng);任雁宏;楊春;王辰;;動(dòng)態(tài)機(jī)械牽張對(duì)肺泡二型上皮細(xì)胞活性和功能的影響[A];第九屆全國(guó)生物力學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

3 魏嚴(yán);張西正;郭勇;李瑞欣;張永紅;郭新;;機(jī)械牽張對(duì)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝影響的研究[A];2008年全國(guó)生物流變學(xué)與生物力學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2008年

4 趙芳;程龍獻(xiàn);曾秋棠;;急性機(jī)械牽張對(duì)大鼠機(jī)械敏感性鉀通道TREK-1表達(dá)的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)第八次全國(guó)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2008年

5 王雪芹;李克忠;馬金鳳;;周期性機(jī)械牽張對(duì)大鼠肺泡巨噬細(xì)胞TLR4表達(dá)的影響[A];山東省第十六次麻醉學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

6 黎潤(rùn)光;邵景范;鮮麟波;魏明發(fā);楊曉進(jìn);陳超;陳超;張海軍;郝�；�;;體外細(xì)胞機(jī)械牽張力學(xué)裝置的研制及力學(xué)分布的有限元分析[A];全國(guó)骨科臨床研究新進(jìn)展研討會(huì)暨學(xué)習(xí)班論文集[C];2006年

7 李稚君;付鑫;馬信龍;;體外細(xì)胞機(jī)械牽張力學(xué)分布的有限元分析[A];第十八屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2011年

8 李磊;周寧;吳劍;楊春杰;游潔蕓;葉勇;蔣國(guó)良;姜莎莎;葛均波;鄒云增;;機(jī)械牽張不依賴血管緊張素Ⅱ通過(guò)活化血管緊張素Ⅱ1型受體激活Calcineurin通路引起心肌肥大[A];第十三次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

9 丁寧;許立新;佘守章;;P38及上游激酶MKK6對(duì)機(jī)械牽張誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞HMGB1的調(diào)控作用[A];中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)危重病醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第八屆全國(guó)大會(huì)暨中華呼吸病學(xué)會(huì)呼吸生理和重癥監(jiān)護(hù)學(xué)組年會(huì)論文集[C];2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 谷長(zhǎng)平;p120-catenin在臟器損傷中的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

2 翁麗清;凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1在機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的心肌肥厚中的作用及其機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 鐘甜;機(jī)械牽張對(duì)氣道黏膜上皮細(xì)胞黏蛋白表達(dá)的影響及其信號(hào)通路研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

4 王時(shí)俊;β-arrestin2在壓力超負(fù)荷激活A(yù)T1受體致心室重構(gòu)中的分子機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

5 李磊;ARB在壓力超負(fù)荷引起的心肌肥大的作用及機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

6 張燕;Cyr61在機(jī)械通氣性肺損傷中作用機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前4條

1 趙濤;酪氨酸激酶c-Src在機(jī)械通氣肺損傷中的作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

2 黃濤;機(jī)械牽張預(yù)處理對(duì)過(guò)度牽張所致肺泡上皮細(xì)胞損傷的影響及相關(guān)機(jī)制的研究[D];中南大學(xué);2014年

3 孫彥龍;TRP通道在人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)械牽張中的作用及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

4 王雪芹;周期性機(jī)械牽張對(duì)大鼠肺泡巨噬細(xì)胞TLR4表達(dá)的影響[D];山東大學(xué);2013年

本文編號(hào)：2768092