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p120-catenin在臟器損傷中的調(diào)節(jié)作用及機制

發(fā)布時間:2020-07-24 01:11
【摘要】:第一部分p120在機械通氣肺損傷中的作用及機制實驗一機械牽張對肺上皮細胞連接的影響及機制背景隨著社會的老齡化,臨床上各種原因?qū)е碌睦夏耆撕粑δ芩ソ咭约案腥尽⑿菘恕秃蟼葘е聶C體氧合障礙者,尤其是急性肺損傷(Acute lung injury, ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrom,ARDS)患者,呼吸機治療已成為拯救生命的重要手段和措施。但多年來臨床和實驗均證實,在呼吸機治療過程中常常會發(fā)生病情加重,氧合障礙及肺損傷加重,即呼吸相關(guān)性肺損傷或機械通氣肺損傷(Ventilator-induced lung injury,VILI)的發(fā)生,使得接受呼吸機治療患者住院天數(shù)延長、經(jīng)濟費用劇增且其發(fā)病率和死亡率居高不下,嚴重威脅患者的生命。因此研究和探索VILI的機制、避免或防治VILI發(fā)生對此類患者轉(zhuǎn)歸/提高生存率具有重要臨床意義和社會價值。機械通氣肺損傷,主要表現(xiàn)為肺水腫,肺毛細血管通透性增加,肺泡屏障受損,及繼發(fā)的炎癥因子釋放,炎性細胞浸潤。因此維持肺泡膜的完整性及肺血管通透性對防治機械通氣肺損傷具有重要意義。反應肺泡膜和肺血管通透性最直接的指標是細胞連接,主要分為粘附連接和緊密連接。組成黏附連接的主要連接蛋白包括p120連環(huán)蛋白(p120-catenin, p120)、E-cadherin、α-catenin、β-catenin;組成緊密連接的主要連接蛋白包括occludin、ZO-1等。機械牽張可引起細胞連接破壞,細胞間隙增加,最終誘發(fā)肺水腫的形成,但機械牽張是如何破壞細胞連接導致肺水腫,其機制并未明確。因此,明確機械牽張對細胞連接蛋白的作用機制是防治機械通氣肺損傷的關(guān)鍵問題。研究證明,外界刺激如炎癥、低氧等可激活細胞內(nèi)酪氨酸激酶(Tyrosine-protein kinase, c-Src)并引發(fā)一系列的炎癥反應。c-Src是Src家族的成員,并參與細胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導。有研究表明p120是c-Src激酶的底物,c-Src激活時可以引起p120降解。但c-Src在機械牽張誘發(fā)肺損傷過程中的機制并未明確,仍需進一步探討。目的課題通過不同機械牽張模式牽張肺上皮細胞(mice lung epithelial cell, MLE-12),模擬臨床機械通氣肺損傷,探討(1)機械牽張對肺上皮細胞連接蛋白表達及分布的影響(2)明確機械牽張過程中連接蛋白之間的結(jié)合狀態(tài)及細胞間隙的形成。(3)通過使用c-Src激酶抑制劑,探討機械牽張引起細胞連接破壞的機制。方法1.本研究采用FX-4000T Flexercell細胞牽張儀對單層生長小鼠肺上皮細胞株MLE-12進行牽張,20%周期牽張,0.5HZ,牽張2/4h。牽張刺激后檢測以下指標:(1)免疫蛋白印記(western blot)檢測機械牽張對粘附連接蛋白表達量的影響:p120、E-cadherin、occludin、α-catenin、β-catenin。(2)提取細胞膜及細胞漿蛋白,western blot檢測E-cadherin胞膜及胞核分布。(3)免疫共沉淀(CO-Immunoprecipitation, CO-IP)檢測機械牽張肺上皮細胞蛋白間連接變化:p120與E-cadherin, occludin與ZO-1。(4)免疫熒光共聚焦(Immunoflourescence)檢測p120與E-cadherin結(jié)合程度及細胞間隙的形成。2.采用c-Src抑制劑PP2 (100nM溶于DMSO 30μl/ml)預處理MLE-12細胞30 min后,20%的牽張周期牽張2h。(1) western blot檢測c-Src及p-c-Src的活性。(2) western blot檢測p120、occludin表達量。結(jié)果1.機械牽張對連接蛋白及細胞連接的影響:(1)機械牽張對肺上皮細胞連接蛋白的影響。20%機械牽張刺激細胞2h、p120、E-cadherin、occludin、α-catenin表達較基礎(chǔ)值降低,β-catenin表達升高。機械牽張4h后,p120、E-cadherin、occludin、α-catenin水平明顯降低,β-catenin明顯升高。結(jié)果顯示除β-catenin外,其它連接蛋白的表達水平隨著牽張時間的延長降解增加,與對照組比較,差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。(2)機械牽張對E-cadherin分布的影響。機械牽張刺激肺上皮細胞2h、4h后,提取細胞膜及細胞漿蛋白,牽張2h導致細胞膜E-cadherin表達降低,而細胞漿表達增加,4h后與對照組比較,胞膜E-cadherin降低及胞漿增加明顯,E-cadherin胞內(nèi)吞差異具有顯著意義(p0.05)。(3)機械牽張對肺上皮細胞連接蛋白結(jié)合狀態(tài)的影響:機械牽張肺上皮細胞2h后p120與E-cadherin、occudin與ZO-1結(jié)合均減少,牽張4h,蛋白與蛋白間的結(jié)合進一步降低。與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。免疫熒光共聚焦結(jié)果顯示牽張2h,p120與E-cadherin結(jié)合減少,4h后進一步減少(p0.05)。(4)機械牽張對肺上皮細胞間隙形成的影響:機械牽張2h后細胞間縫隙增加,牽張4h后細胞間大量縫隙形成,細胞連接破壞。與對照組比較有統(tǒng)計學意義(p0.05)。2.機械牽張激活c-Src激酶,進一步引起p120、occludin降解。(1)機械牽張2h后c-Src活性增加,p-c-Src表達水平增加,但PP2預處理組激酶活性降低,與牽張組比較有統(tǒng)計學意義(p0.05)。(2)機械牽張可引起p120、occludin細胞連接蛋白降解,PP2預處理組,細胞連接蛋白降解減少,與牽張組比較有統(tǒng)計學意義(p0.05)。結(jié)論本研究證實:1.機械牽張可誘導肺上皮細胞連接蛋白及骨架蛋白的降解:p120、E-cadherin、occludin、α-catenin。2.機械牽張可引起肺上皮細胞E-cadherin胞漿轉(zhuǎn)運,使E-adherin胞內(nèi)吞增加。3.機械牽張可促進肺上皮細胞胞漿骨架蛋白的解離,導致肺上皮細胞連接縫隙增加。4.機械牽張肺上皮細胞可激活c-Src激酶,是引起細胞連接蛋白降解、細胞間隙形成的主要原因。5. c-Src抑制劑PP2抑制機械牽張引起的連接蛋白降解及細胞間隙的形成。以上結(jié)論表明,機械牽張可通過激活c-Src激酶,進一步引起肺上皮細胞間連接蛋白的降解及解離,從而使細胞間隙增加,肺泡膜通透性增加,是誘導肺水腫發(fā)生的主要因素。而c-Src激酶抑制劑PP2可抑制機械牽張引起的肺水腫,對機械牽張性肺損傷具有保護性作用。實驗二 p120在機械通氣肺損傷中的作用機制背景機械通氣在臨床是急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征患者必不可少的治療方式。但在治療的同時也能引起氣道和肺泡損害,導致機械通氣肺損傷。肺泡膜通透性增加最主要的原因是由于細胞連接蛋白的降解。機械牽張肺上皮細胞時,細胞底部由于牽張導致表面積增加,進而影響肺泡膜的完整性。以往研究表明:周期性牽張可引起肺上皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變,最終導致肺泡膜功能障礙及肺血管的高滲透性,導致肺水腫。盡管細胞連接蛋白的降解是VILI的主要誘因,但具體機制并未完全闡明。細胞連接蛋白主要由粘附連接和緊密連接構(gòu)成。粘附連接蛋白主要包括p120、E-cadherin、α-catenin、β-catenin;緊密連接蛋白主要包括occludin、ZO-1等。研究證實,在肺血管內(nèi)皮細胞,細胞連接蛋白可傳導機械力牽張信號。我們前期研究發(fā)現(xiàn):機械牽張肺上皮細胞可激活c-Src激酶,導致p120、occludin等細胞連接蛋白的降解。在脊椎動物p120一般分布在血管內(nèi)皮細胞、肺上皮細胞、成纖維細胞等;已報道p120表達與腫瘤細胞的遷移、擴散等有關(guān)。最近研究證明人肺血管內(nèi)皮細胞p120表達與炎癥有關(guān),p120減少可增加炎癥易感性和嚴重性。p120為粘附連接蛋白,肺上皮細胞主要為緊密連接,然而occludin的表達量在機械牽張過程中也隨著c-Src的激活而減少。因此,在機械牽張細胞間隙形成過程中,機械牽張引起的p120降解可能影響細胞內(nèi)其它粘附連接蛋白及緊密連接蛋白的表達、分布,p120是通過何種機制影響細胞內(nèi)其他連接蛋白仍需進一步探討。因此,p120作為細胞內(nèi)重要的細胞連接調(diào)節(jié)蛋白對機械通氣肺水腫、肺損傷的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。目的本課題通過離體肺上皮細胞周期性牽張和活體小鼠VILI模型,對以下問題進行研究:(1)明確p120對RhoA激酶活性的調(diào)節(jié)。(2)明確p120通過調(diào)節(jié)RhoA對細胞緊密連接的影響。(3)明確p120在機械通氣肺水腫、肺損傷中的作用及機制。方法1.本研究采用c-Src抑制劑PP2及RhoA抑制劑Y27632預處理MLE-2,用FX-4000T Flexercell細胞牽張儀對轉(zhuǎn)染的MLE-12進行牽張,20%周期牽張,0.5HZ,牽張2h。牽張刺激后檢測以下指標:western blot、免疫熒光共聚焦檢測E-cadherin、occludin表達量及細胞間隙的形成情況。2.采用p120 siRNA/p120 cDNA轉(zhuǎn)染MLE-12細胞,再用細胞牽張儀對轉(zhuǎn)染的MLE-12進行牽張,20%周期牽張,0.5HZ,牽張2h。牽張刺激后檢測(1) GST pull down assay檢測RhoA活性變化。(2)提取細胞膜及細胞漿蛋白,western blot檢測E-cadherin胞膜及胞漿分布。(3)免疫共沉淀檢測機械牽張肺上皮細胞內(nèi)骨架蛋白間的連接變化:p120與E-cadherin, occludin與ZO-1。(4)免疫熒光共聚焦(Immunoflourescence)檢測p120與E-cadherin結(jié)合程度及細胞間隙的形成。3.將預先配置好的p120 siRNA-liposome混合物注入C57BL/6小鼠眼底靜脈叢,敲除小鼠體內(nèi)大部分p120基因后進行機械通氣,將小鼠分為正常對照組、高潮氣量機械通氣組、p120基因敲除組、p120基因敲除后高潮氣量機械通氣組(每一組n=5),或小鼠腹腔注射c-Src抑制劑PP2、RhoA抑制劑Y27632后進行高潮氣量通氣,檢測以下指標:(1) western blot檢測p120脂質(zhì)體敲除效率。(2) GST pull down assay檢測RhoA活性變化。(3) western blot檢測肺組織E-cadherin、occludin的表達。(4)酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)檢測肺泡灌洗液IL-6, TNF-α的生成量。(5)取肺組織稱量濕/干比值(Wet/Dry, W/D)。結(jié)果1.與機械牽張組比較,c-Src抑制劑PP2或RhoA抑制劑Y27632預處理組可以減少機械牽張引起的E-cadherin及occludin降解。2.(1)機械牽張可以激活RhoA, p120 siRNA處理組RhoA活性增加,機械牽張后,活性明顯增加。(2)采用p120 siRNA轉(zhuǎn)染MLE-12后進行牽張,p120 siRNA組E-cadherin降解,胞內(nèi)吞增加,經(jīng)牽張后胞內(nèi)吞增加明顯。與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(p0.05);而p120cDNA轉(zhuǎn)染組及轉(zhuǎn)染后機械牽張組E-cadherin降解或胞內(nèi)吞減少。(3) p120 siRNA組RhoA活性增加,occludin降解,occludin與ZO-1結(jié)合減少,機械牽張后降解增加,RhoA活性增加明顯,occludin進一步降解,結(jié)合進一步降低;而p120過表達組機械牽張后RhoA活性降低,occludin降解減少,與ZO-1結(jié)合增加,p120與E-cadherin結(jié)合增加。(4)免疫熒光共聚焦結(jié)果顯示與對照組比較,p120 siRNA組,p120與E-cadherin結(jié)合減少,細胞間隙增加;p120 cDNA組p120與E-cadherin結(jié)合增加,細胞間隙較機械牽張組明顯減少。3.(1)經(jīng)眼底靜脈叢注射p120 siRNA的小鼠肺組織p120基因敲除70%。(2)經(jīng)眼底靜脈叢注射p120 siRNA的小鼠肺組織RhoA活性與對照組比較增加。(3)機械通氣后小鼠肺組織E-cadherin、occludin表達降低,PP2及Y27632預處理組表達較機械通氣組增高,且差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。與對照組比較,p120基因敲除小鼠E-cadherin、occludin表達降低,機械通氣后進一步降低(p0.05)。(4)機械通氣組小鼠肺組織W/D比率增加,PP2及Y27632預處理后,W/D比率較機械通氣組降低,且差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。而p120基因敲除小鼠W/D比率增加,機械通氣后比值明顯升高(p0.05)。(5)機械通氣組肺泡灌洗液中IL-6, TNF-α生成增加,但小鼠經(jīng)PP2及Y27632預處理后,IL-6, TNF-α表達較機械通氣組降低,且差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。而p120基因敲除小鼠IL-6, TNF-α生成增加,機械通氣后表達明顯升高(p0.05)。結(jié)論本研究得出:1. c-Src抑制劑PP2或RhoA抑制劑Y27632可以逆轉(zhuǎn)機械牽張引起的細胞連接蛋白降解、細胞間隙增加。2.p120降解可以激活RhoA激酶活性。3. p120 siRNA轉(zhuǎn)染后可加重E-cadherin內(nèi)吞,occludin降解,促使occludin與ZO-1解離,細胞間隙增加。但p120過表達組E-cadherin內(nèi)吞減少,occludin降解減少,occludin與ZO-1、p120與E-cadherin結(jié)合增加,細胞間隙修復。4.p120基因敲除小鼠肺組織細胞連接蛋白降解增加,多種炎癥因子IL-6、TNF-α生成增加,肺組織濕/干比值增加,進一步加重VILI。5.高潮氣量機械通氣可以導致肺組織內(nèi)細胞連接蛋白的降解,釋放炎癥因子IL-6、TNF-α,肺組織濕/干比值增加,誘發(fā)肺水腫。但c-Src抑制劑PP2或RhoA抑制劑Y27632可逆轉(zhuǎn)機械通氣引起的肺損傷。因此,本課題指出,機械通氣激活c-Src后導致p120降解。p120降解一方面可誘導E-cadherin胞內(nèi)吞,導致細胞粘附連接破壞,另一方面可激活RhoA激酶,進一步引起occludin降解,引起緊密連接功能破壞。p120是連接粘附連接與緊密連接的信號轉(zhuǎn)導橋梁,是防治VILI的重要研究靶點。第二部分p120在感染性休克心肌損傷中的作用及機制背景感染性休克是醫(yī)院患者死亡的主要原因之一,休克的發(fā)生率逐年增加,世界人口中每年大約18,000,000人口患有感染性休克疾病。休克早期死亡的主要原因歸結(jié)于血氧分布失衡或心功能受損,進一步發(fā)展為嚴重炎性反應綜合癥,引起組織器官損傷,臟器衰竭。其中,心肺功能受損是感染性休克患者死亡的主要原因之一。感染性休克肺水腫、肺損傷的主要原因是由于細胞連接蛋白的破壞、炎癥因子的釋放導致肺血管內(nèi)皮細胞通透性增加、內(nèi)皮炎性破壞。我們前期研究已經(jīng)證實細胞連接蛋白在感染性休克肺損傷中的重要性,但心臟細胞連接蛋白p120在感染性休克過程中對于機體重要臟器心臟功能的影響并未明確。心肌收縮障礙及循環(huán)障礙導致的心功能紊亂是感染性休克中死亡的主要原因,而感染性休克過程中的心肌收縮抑制機制復雜,并未完全闡明。心肌收縮主要與心肌閏盤相關(guān),心肌閏盤則是由細胞橋粒、粘附連接、縫隙連接組成,在維持正常心肌收縮過程中都發(fā)揮著重要的作用。因此心肌細胞粘附連接結(jié)構(gòu)破壞可直接引起心肌閏盤功能的缺陷,進而引起心肌收縮紊亂。心肌細胞粘附連接在心肌收縮過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。細胞粘附連接主要包括p120, N-cadherin and β-catenin。已有研究證明,p120的去磷酸化在內(nèi)皮細胞中可導致細胞粘附連接的破壞,而人重組蛋白A5 (Annexin A5, Anx5)在心臟保護作用中可能與細胞膜的磷脂酰絲氨酸相結(jié)合調(diào)節(jié)p120的磷酸化與去磷酸化。本課題指出感染性休克中心肌收縮功能紊亂的主要原因之一是PKCa介導的p120的磷酸化與去磷酸化所引起的心肌細胞粘附連接功能破壞。而這一假設(shè)可通過心肌保護性藥物Anx5及PKCa抑制劑被證實。p120在維持正常心肌收縮過程中發(fā)揮著重要的作用。目的本課題通過LPS處理離體心肌細胞及心肌細胞株H9c2明確p120在感染性休克過程中對心臟收縮功能的調(diào)節(jié)作用及機制。方法1.本研究采用LPS (1μg/ml)刺激小鼠心肌細胞0、2、4、6h,處理后檢測以下指標:(1) western blot檢測p120表達、PKCa活性;(2) CO-IP檢測p120去磷酸化水平及與N-cadherin之間的關(guān)系。2.采用PKCa抑制劑G66976或PKCasiRNA轉(zhuǎn)染H9c2細胞或心肌細胞,再用LPS (1μg/ml)處理細胞0、2、4h。處理后檢測:(1) western blot檢測p120表達、PKCa活性;(2) CO-IP檢測p120去磷酸化水平及與N-cadherin之間的關(guān)系。(3)免疫熒光共聚焦檢測心肌細胞間隙的形成。結(jié)果1.與對照組比較,LPS處理后心肌細胞p120表達降低,p120去磷酸化增加,PKCa被激活,p120與N-cadherin結(jié)合減少,且具有LPS處理的時間依賴性。2.H9c2細胞經(jīng)PKCa抑制劑及PKCasiRNA處理后,LPS組較對照組比較p120去磷酸化增加,PKCa被激活,p120與N-cadherin結(jié)合減少,心肌細胞間隙增加。而PKCa抑制劑Go6976、PKCasiRNA或Anx5均可有效逆轉(zhuǎn)LPS處理引起的一系列反應,差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。結(jié)論本研究得出:1.LPS處理心肌細胞可引起p120去磷酸化增加,p120降解及與N-cadherin結(jié)合減少,心肌細胞連接受損。2. PKCa抑制劑Go6976、PKCasiRNA或Anx5均可抑制p120的去磷酸化及降解,同時逆轉(zhuǎn)p120與N-cadherin的分離及心肌細胞間隙的形成。
【學位授予單位】:山東大學
【學位級別】:博士
【學位授予年份】:2015
【分類號】:R614

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本文編號:2768092

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