發(fā)布時(shí)間：2019-07-10 11:57

【摘要】：隨著人們預(yù)期壽命的增加,惡性腫瘤逐漸成為全世界范圍內(nèi)的影響人類健康的主要問題,是除心腦血管疾病以外導(dǎo)致死亡的主要原因。中國面臨的形勢(shì)同樣嚴(yán)峻,惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率不斷升高。在2015年,新發(fā)惡性腫瘤患者4,294,000名,死于惡性腫瘤患者2,814,000名。肺癌與食管癌作為最常見的胸部惡性腫瘤,發(fā)病率分別位于第1位和第3位,死亡率分別高居第1位和第4位。隨著診斷水平的提高及治療技術(shù)的進(jìn)步,患者的預(yù)后較前有所改善,但仍不容樂觀。因此,發(fā)現(xiàn)并評(píng)估影響患者預(yù)后的臨床病理因素,篩選高�；颊�,制定綜合治療方案,對(duì)改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。Tumor(T)、Node(N)及Metastasis(M)分期系統(tǒng)由法國外科醫(yī)生Pierre Denoix于1940年首先提出,隨著人們對(duì)惡性腫瘤研究的深入,新的分期依據(jù)不斷更新,目前已逐漸成為評(píng)估腫瘤進(jìn)展程度、選擇治療模式和判斷療效及遠(yuǎn)期生存的主要依據(jù)。按照TNM標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分期是惡性腫瘤最重要的預(yù)后因素,對(duì)同一病理分期的病人往往采用相同的治療方案。但是在臨床實(shí)踐過程中,我們發(fā)現(xiàn)即便處于相同TNM分期的患者,預(yù)后也不盡相同。這與惡性腫瘤的異質(zhì)性密切相關(guān),但也提示我們探索除TNM分期之外其它可能影響預(yù)后的臨床病理因素。對(duì)于肺癌患者來說,轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)是強(qiáng)有力的預(yù)后影響因素。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否,進(jìn)行病理分期,能更好地指導(dǎo)術(shù)后輔助治療,提高患者的遠(yuǎn)期生存率。在新發(fā)布的第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)中,淋巴結(jié)N分期是仍然基于轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)的解剖位置,相比于其他實(shí)體瘤的分期,轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)的數(shù)目及比例在分期依據(jù)中沒有采用。近年已有多篇文章報(bào)道陽性淋巴結(jié)數(shù)目及比例對(duì)肺癌的預(yù)后有明顯的影響,而且,在其它惡性腫瘤如乳腺癌,胃癌和結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)N分期系統(tǒng)中,轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)(MLN)的數(shù)目已經(jīng)作為重要的分期依據(jù)。此外,盡管術(shù)后放療已經(jīng)成為多種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但對(duì)于肺癌而言,并非所有的術(shù)后放療都能使患者受益,如果能夠從常用的臨床病理因素中篩選出受益患者,對(duì)肺癌患者的治療至關(guān)重要。除了N分期外,T分期對(duì)腫瘤的預(yù)后同樣非常重要。目前,肺癌的T分期已經(jīng)相當(dāng)成熟,近幾次分期更新并不是很大,但對(duì)于食管癌患者來說,T分期則幾經(jīng)變遷。1987年版的食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)曾經(jīng)將腫瘤長度作為重要的分期依據(jù),當(dāng)時(shí)腫瘤長度小于5cm被定義為T1,腫瘤長度大于5cm則被定義為T2。隨著版本的修訂,腫瘤長度逐漸被腫瘤浸潤深度所代替。在食管癌第八版TNM分期系統(tǒng)初稿中,腫瘤T分期是仍是基于腫瘤浸潤深度。但是,從我們臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道來看,腫瘤長度對(duì)患者的預(yù)后有明顯的影響,并且在其它惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌的T分期系統(tǒng)中,腫瘤長度已經(jīng)作為重要的分期依據(jù)。這就表明,在肺癌及食管癌中,除TNM分期外,可能存在多種影響預(yù)后的臨床病理因素。因此,發(fā)現(xiàn)并評(píng)估這些潛在的危險(xiǎn)因素,能更好地完善TNM分期系統(tǒng),更準(zhǔn)確地篩選高危患者接受輔助治療,對(duì)提高患者遠(yuǎn)期生存率有重要意義。我們的研究分為兩部分。第一部分我們使用Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)數(shù)據(jù)庫,通過大數(shù)據(jù)檢索擴(kuò)大樣本容量,來明確包括轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目及比例在內(nèi)的臨床病理因素對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響,探討肺癌中N分期改進(jìn)的可能性,并評(píng)估其對(duì)術(shù)后放療的預(yù)測(cè)價(jià)值。第二部分為一項(xiàng)回顧性分析,納入在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院胸外科行手術(shù)治療的食管鱗癌患者,收集整理患者的臨床病理資料,利用ROC曲線和生存期的回歸樹分析來確定腫瘤長度的最佳截?cái)嘀?通過單變量和多變量回歸模型來確定可能影響食管癌預(yù)后的臨床病理因素,明確腫瘤長度對(duì)于食管鱗癌的預(yù)后意義,并評(píng)估食管癌T分期改進(jìn)的可能性。第一部分:手術(shù)切除轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的意義背景:對(duì)于非小細(xì)胞肺癌(Non-smal cell lung cancer NSCLC)來說,以手術(shù)切除為主的綜合治療逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可能到達(dá)臨床治愈的效果。其中,淋巴結(jié)切除是手術(shù)的重要組成部分。轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)對(duì)患者的預(yù)后有明確的影響。評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)能更好地指導(dǎo)患者術(shù)后輔助治療,改善患者的預(yù)后。在NSCLC第八版TNM分期系統(tǒng)中,淋巴結(jié)N分期是基于轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)的解剖位置,即NO:無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1:同側(cè)支氣管和/或肺門淋巴結(jié)以及肺內(nèi)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移,包括原發(fā)腫瘤直接侵犯而而累及;N2:同側(cè)縱隔內(nèi)和/或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N3:對(duì)側(cè)縱隔、對(duì)側(cè)肺門、同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例的預(yù)后意義則沒有被納入分期依據(jù),盡管目前很多研究已經(jīng)證實(shí)陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例是NSCLC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致NSCLC患者死亡的最常見原因,即便是接受R0手術(shù)切除的患者,也會(huì)面臨這種風(fēng)險(xiǎn)。究其原因,可能存在無法手術(shù)切除的微轉(zhuǎn)移灶。因此,有人建議行術(shù)后放療消滅這些微轉(zhuǎn)移灶,降低局部復(fù)發(fā)率從而改善患者的預(yù)后。其中,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是選擇術(shù)后放療的重要依據(jù)。然而,術(shù)后放療對(duì)預(yù)后的意義不甚明確。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療會(huì)降低NO及N1患者總的生存率,對(duì)N2患者預(yù)后的影響也存在一定爭議。所以明確高危因素并篩選哪些群體應(yīng)該接受術(shù)后輔助放療并從中獲益是一個(gè)亟待解決的重要問題。方法:我們的研究是通過大數(shù)據(jù)檢索擴(kuò)大樣本容量,來分析陽性淋巴結(jié)數(shù)目及比例對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的意義,同時(shí)基于目前TNM分期,結(jié)合轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例,評(píng)估其對(duì)術(shù)后放療的預(yù)測(cè)價(jià)值。我們從Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)數(shù)據(jù)庫中收集 109,026 NSCLC 患者的臨床病理資料。根據(jù)不同淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行分組,采用Kaplan-Meier法繪制不同組患者的生存曲線,組間生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。所有數(shù)據(jù)均由spss 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:Kaplan-Meier生存曲線顯示,隨著陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例的增加,患者總的生存率逐漸降低(p0.001,P0.001)。單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示,陽性淋巴結(jié)數(shù)1-3和≥4都是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素(1-3:HR=2.856,95%CI(2.734-2.984),p0.001;4:HR =3.358,95%CI(3.224-3.499),p0.001)。同樣,陽性淋巴結(jié)比例0-50%和50%對(duì)患者預(yù)后的影響也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0-50%:HR =2.124,95%CI(2.037-2.215),p0.001;50%:HR=3.358,95%CI(3.224-3.499),p0.001)。通過亞組分析顯示,術(shù)后放療能提高陽性淋巴結(jié)數(shù)目≥4 的N2 期患者(HR =0.904,95%CI(0.833-0.982),p =0.016)和陽性淋巴結(jié)淋巴結(jié)比例50%的N2期患者(HR= 0.869,95%CI(0.795-0.949),p0.001)的遠(yuǎn)期生存率。結(jié)論:總之,對(duì)于NSCLC患者來說,轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例與患者遠(yuǎn)期生存率密切相關(guān),是獨(dú)立的預(yù)后因素,與目前采用的淋巴結(jié)N分期相組合,能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)術(shù)后輔助放療的價(jià)值。新版分期可以考慮將轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目和比例納入其中,以便篩選高危患者確定綜合治療方案并改善患者預(yù)后。第二部分:腫瘤病理學(xué)長度對(duì)可手術(shù)切除食管鱗癌預(yù)后的意義背景:食管鱗癌是最常見的惡性腫瘤之一,高發(fā)于包括中國在內(nèi)的亞洲國家。隨著以手術(shù)切除為主的綜合治療手段的進(jìn)步,食管癌的預(yù)后較前有所改善,但仍不容樂觀。因此,發(fā)現(xiàn)并評(píng)估與食管鱗癌相關(guān)的預(yù)后因素,篩查出高危患者,制定合理的治療方案,對(duì)提高患者的5年生存率具有重要的臨床意義。TNM分期是最重要的預(yù)后因素,目前采用的AJCC/UICC發(fā)布的第7版食管腫瘤TNM分期系統(tǒng),與之前版本相比,有很多改變。首先將食管鱗癌和食管腺癌分別進(jìn)行分期,除此之外還將腫瘤分化程度及腫瘤位置引入分期系統(tǒng)。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)即使處于相同病理分期患者,預(yù)后也差別較大,這提示人們探索其它可能影響預(yù)后的臨床病理因素,例如轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)解剖位置、腫瘤環(huán)周切緣及腫瘤長度等。其中,腫瘤長度是研究的熱點(diǎn)之一。實(shí)際上,在1983年版的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中,腫瘤長度曾經(jīng)是重要的分期依據(jù),但隨著版本的更新,腫瘤長度逐漸被腫瘤浸潤深度所代替。腫瘤長度對(duì)于食管癌預(yù)后的影響存在爭議,可能的原因在于不同研究之間的異質(zhì)性,并且目前分期系統(tǒng)主要基于高加索人數(shù)據(jù),亞裔所占比重較低,所以在亞裔人群中評(píng)估腫瘤長度的預(yù)后意義十分重要。本研究的目的是確定腫瘤長度合適的截?cái)嘀?并進(jìn)一步評(píng)估腫瘤長度對(duì)食管鱗癌患者的遠(yuǎn)期生存率的影響。方法:該研究為一項(xiàng)隊(duì)列研究,回顧性分析在我院接受手術(shù)治療的498例食管鱗癌患者,食管腺癌或其它病理類型被排除在外,術(shù)前接受新輔助放化療及姑息性切除的患者也排除在外。收集分析所有納入患者的臨床病理信息,包括年齡、性別、吸煙飲酒史、腫瘤家族史、ABO血型、手術(shù)方式、術(shù)后腫瘤長度、分化程度及TNM分期等。首先通過ROC曲線和生存期的回歸樹分析來確定腫瘤長度的最佳截?cái)嘀?再通過Kaplan-Meier法繪制不同腫瘤長度患者的生存曲線,并利用Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估組間生存率的差異,最后采用單變量和多變量Cox回歸模型來確定腫瘤長度對(duì)食管癌患者預(yù)后的影響。本研究利用統(tǒng)計(jì)學(xué)R軟件(3.2.3版)進(jìn)行分析所有數(shù)據(jù),P0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:利用Kaplan-Meier方法來繪制所有入選患者總的生存曲線。行手術(shù)切除的食管鱗癌患者1年、3年、5年總的生存率分別是82.5%,55.6%和35.1%。通過ROC曲線和生存期的回歸樹分析來確定腫瘤長度的最佳截?cái)嘀禐?cm,而腫瘤長度大于3cm的患者的5年生存率明顯降低(p0.001)。在單變量回歸模型中,患者性別、腫瘤長度、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是對(duì)總的生存率有明顯影響(p=0.023,p0.001,p0.001,p0.001)。進(jìn)一步通過多變量回歸模型分析,不同性別的預(yù)后差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR:0.72,95%CI(0.49-1.08),p=0.11),而腫瘤長度(HR:1.53,95%CI(1.06-2.22),p=0.025)、腫瘤浸潤深度(HR:1.60,95%CI(1.21-2.13),p0.001)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(HR:1.37,95%CI(1.18-1.60),p0.001)分別是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:對(duì)于沒有接受新輔助放化療的可切除食管鱗癌患者,我們發(fā)現(xiàn)腫瘤長度大于3cm的患者預(yù)后較差,腫瘤長度是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新的食管癌腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)可以考慮納入腫瘤長度,以篩選高�；颊呓邮苄g(shù)后輔助治療來改善遠(yuǎn)期預(yù)后。
文內(nèi)圖片：
圖片說明：圖２ｂ；對(duì)所有入選Ｎ１患者，不同陽性淋Ｅ結(jié)數(shù)目對(duì)總的生存率的影響及ｌｏｇ－ｒａｎｋ逡逑分析結(jié)果
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 María José Domper Arnal;ángel Ferrández Arenas;ángel Lanas Arbeloa;;Esophageal cancer: Risk factors,screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries[J];World Journal of Gastroenterology;2015年26期

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本文編號(hào)：2512587