本文關(guān)鍵詞：ITP中IL-27抑制血小板破壞和地西他濱促進(jìn)血小板生成的作用及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2015年

ITP中IL-27抑制血小板破壞和地西他濱促進(jìn)血小板生成的作用及機(jī)制研究

周海  

【摘要】：免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)是一種以血小板減少伴皮膚黏膜出血為特點(diǎn)的獲得性自身免疫性出血性疾病,占所有出血性疾病的1/3。其發(fā)病機(jī)制主要包括(1)體液免疫異常和細(xì)胞免疫異常共同介導(dǎo)的血小板破壞過(guò)多；(2)自身免疫紊亂引起的巨核細(xì)胞成熟障礙和血小板生成不足。因此,ITP的治療方案選擇主要包括抑制血小板破壞和促進(jìn)血小板生成釋放兩個(gè)方面。除血小板抗體介導(dǎo)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板的清除外,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)可以通過(guò)直接殺傷血小板參與ITP發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn),發(fā)病期ITP患者CD3+T細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒作用相關(guān)基因的表達(dá)明顯高于緩解期ITP患者和正常對(duì)照,說(shuō)明細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性在ITP的發(fā)病中具有重要作用。隨后,體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)ITP患者的CTL可以直接殺傷自身血小板,誘導(dǎo)血小板破壞增加。因此,抑制CTL介導(dǎo)的血小板破壞對(duì)ITP的治療可能具有重要的臨床意義。白細(xì)胞介素-27 (interleukin-27, IL-27)是一種具有多重調(diào)控作用的異源二聚體細(xì)胞因子,主要由激活的抗原遞呈細(xì)胞分泌。有研究證實(shí)IL-27能夠在自身免疫性疾病中發(fā)揮抑制炎癥的作用,從而緩解病情。IL-27有可能通過(guò)抑制CTL細(xì)胞毒作用進(jìn)而減少I(mǎi)TP血小板破壞。研究顯示許多自身免疫性疾病存在基因組DNA異常甲基化,且這種異常的甲基化參與自身免疫性疾病的發(fā)病。ITP作為一種自身免疫性疾病,同樣存在DNA甲基化異常,針對(duì)DNA甲基化的治療有望為ITP的治療開(kāi)辟新的領(lǐng)域。地西他濱(decitabine, DAC)是一種胞嘧啶類(lèi)似物,是特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)。國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí)地西他濱可有效改善MDS患者的總反應(yīng)率、總生存率及生存質(zhì)量,尤其在升高血小板方面具有顯著療效。最近有研究發(fā)現(xiàn)小劑量地西他濱能夠通過(guò)促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板釋放兩個(gè)方面提升血小板數(shù)目,且前者可能與巨核細(xì)胞中DNA去甲基化有關(guān)。DNA去甲基化治療有可能通過(guò)調(diào)控巨核細(xì)胞成熟和凋亡等作用調(diào)節(jié)血小板的生成和釋放。我們將重組人IL-27加到體外CTL與自身血小板共孵育的培養(yǎng)體系中,發(fā)現(xiàn)部分ITP患者的CTL能夠直接誘導(dǎo)自身血小板凋亡,這種殺傷作用是顆粒酶B依賴(lài)性的。IL-27可以通過(guò)抑制顆粒酶B進(jìn)而減少CTL對(duì)血小板的破壞。IL-27對(duì)CTL細(xì)胞毒性的抑制作用對(duì)某些復(fù)發(fā)／難治性ITP患者的治療具有重要的臨床意義,有可能開(kāi)辟I(mǎi)TP治療研究的新領(lǐng)域。另外我們?cè)隗w外分離培養(yǎng)臍血來(lái)源的CD34+細(xì)胞,加入不同濃度的地西他濱,通過(guò)檢測(cè)培養(yǎng)體系中巨核細(xì)胞和血小板數(shù)量,多倍體巨核細(xì)胞的比例及巨核細(xì)胞凋亡等確定地西他濱的最佳作用濃度。在培養(yǎng)體系中加入10%的ITP患者或正常健康對(duì)照血漿及最佳濃度的地西他濱,通過(guò)檢測(cè)上述指標(biāo)觀察地西他濱對(duì)ITP血漿抑制巨核細(xì)胞成熟、凋亡和血小板生成的影響。我們發(fā)現(xiàn)低劑量地西他濱能夠有效改善部分ITP患者血漿導(dǎo)致的巨核細(xì)胞成熟、凋亡障礙及血小板生成不足。地西他濱通過(guò)降低巨核細(xì)胞中腫瘤壞死因子相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平增加TRAIL表達(dá),并能促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板釋放。低劑量地西他濱促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板釋放的作用可能對(duì)ITP的治療有益,為去甲基化藥物用于治療血小板減少性疾病提供理論依據(jù)。第一部分：IL-27抑制ITP患者CTL殺傷自身血小板的作用及機(jī)制研究目的：研究IL-27對(duì)ITP患者CTL殺傷自身血小板作用的影響,并探討其可能的機(jī)制。方法：收集38例ITP患者和12例正常對(duì)照的外周血,分離血漿、血小板和外周血單個(gè)核細(xì)胞,應(yīng)用CD8免疫磁珠分選CD8+T細(xì)胞。自身血小板與CD8+T細(xì)胞按照106/mL：105/mL的比例混合,加入CD3單抗和重組人IL-27,體外共培養(yǎng)4小時(shí),收集細(xì)胞和上清。應(yīng)用線粒體膜電位檢測(cè)試劑盒(mitochondrial membrane potential assay kit with JC-1)檢測(cè)血小板凋亡。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme-linked immunoadsorbent assay, ELISA)檢測(cè)培養(yǎng)上清中顆粒酶A、顆粒酶B和穿孔素的含量。實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)CD8+T細(xì)胞中顆粒酶A、顆粒酶B、穿孔素、T-bet和eomesodermin (Eomes)的mRNA表達(dá)。改良單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)(modified monoclonal antibody-specific immobilization of platelet antigens, MAIPA)檢測(cè)ITP患者血漿中血小板自體抗體。顆粒酶B特異性抑制實(shí)驗(yàn)：應(yīng)用顆粒酶B特異性抑制劑Z-AAD-CMK特異性抑制顆粒酶B的活性。結(jié)果：部分ITP患者CTL體外能夠誘導(dǎo)自身血小板凋亡增多,且與患者血小板抗體無(wú)關(guān)。將正常對(duì)照CTL共培養(yǎng)的自身血小板凋亡(均數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差,0.27%±0.43%)定義為正常范圍,ITP患者CTL誘導(dǎo)的自身血小板凋亡高于正常范圍上限值定義為CTL具有細(xì)胞毒性；ITP患者CTL誘導(dǎo)的自身血小板凋亡在正常范圍內(nèi)定義為CTL不具有細(xì)胞毒性�；谏鲜鰳�(biāo)準(zhǔn),將38例ITP患者分為兩組：A組(細(xì)胞毒性組,23例)ITP患者CTL誘導(dǎo)的血小板凋亡顯著高于正常對(duì)照(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,3.32%±1.38% vs.0.27%±0.22%,P0.01)；B組(無(wú)細(xì)胞毒性組,15例)ITP患者CTL誘導(dǎo)的血小板凋亡與正常對(duì)照無(wú)顯著差異(0.14%±0.38% vs.0.27%±0.22%,P=0.23)。A組和B組患者之間血小板抗體無(wú)差異,說(shuō)明CTL和血小板抗體可能共同參與某些ITP患者的發(fā)病。IL-27能夠顯著抑制A組ITP患者CTL對(duì)自身血小板的殺傷。A組ITP患者血小板與CTL共培養(yǎng)后,血小板凋亡明顯高于血小板單獨(dú)培養(yǎng)的血小板自發(fā)凋亡(8.85%±2.49% vs.5.52%±1.58%,P0.01)；在培養(yǎng)體系中加入IL-27后,IL-27能夠顯著減少CTL對(duì)自身血小板的殺傷(5.79%±1.86% vs.8.85%±2.49%,P0.01)。B組ITP患者血小板與CTL共培養(yǎng)后,血小板凋亡無(wú)顯著差異；加入IL-27后,血小板凋亡亦無(wú)明顯改變。這些結(jié)果說(shuō)明對(duì)于CTL顯著殺傷血小板的部分ITP患者(A組),IL-27能夠抑制CTL對(duì)自身血小板的破壞。A組ITP患者CTL體外誘導(dǎo)血小板破壞的作用是顆粒酶B依賴(lài)性的,IL-27能夠通過(guò)抑制顆粒酶B進(jìn)而減輕CTL的細(xì)胞毒作用。A組培養(yǎng)上清中顆粒酶B和穿孔素的含量明顯高于對(duì)照組和B組,而三組間顆粒酶A的含量無(wú)差別。A組加入IL-27共培養(yǎng)后,上清液中顆粒酶B的含量明顯降低,CTL中顆粒酶B的mRNA表達(dá)明顯減少,但穿孔素的含量和mRNA表達(dá)無(wú)明顯改變。為進(jìn)一步驗(yàn)證顆粒酶B在CTL誘導(dǎo)血小板破壞中的作用,我們應(yīng)用顆粒酶B特異性抑制劑Z-AAD-CMK抑制顆粒酶B的活性,發(fā)現(xiàn)Z-AAD-CMK能夠阻斷CTL對(duì)血小板的殺傷作用。說(shuō)明CTL體外誘導(dǎo)血小板破壞的作用是顆粒酶B依賴(lài)性的,IL-27能夠通過(guò)抑制顆粒酶B進(jìn)而減輕CTL的細(xì)胞毒作用。結(jié)論：部分ITP患者CTL誘導(dǎo)自身血小板凋亡增多,且與患者血小板抗體無(wú)關(guān)。對(duì)于CTL能夠顯著殺傷血小板的部分ITP患者,IL-27可以通過(guò)抑制顆粒酶B進(jìn)而減少CTL對(duì)血小板的破壞。IL-27抑制CTL細(xì)胞毒作用對(duì)某些復(fù)發(fā)／難治性ITP患者的治療可能有益。第二部分：低劑量地西他濱促進(jìn)ITP巨核細(xì)胞成熟和血小板生成的作用研究目的：通過(guò)觀察低劑量地西他濱對(duì)ITP巨核細(xì)胞成熟、凋亡障礙和血小板生成不足的影響,探討其用于促進(jìn)ITP血小板生成的可能性。方法：收集42例ITP患者和20例健康正常對(duì)照的血漿。體外分離臍血來(lái)源的CD34+細(xì)胞,加入重組人血小板生成素、白細(xì)胞介素-3和干細(xì)胞因子在1mL SFEM無(wú)血清培養(yǎng)基中共培養(yǎng),于第5天加入不同濃度(0-200 nM)的地西他濱,繼續(xù)培養(yǎng)8-10天后,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)培養(yǎng)體系中巨核細(xì)胞和血小板數(shù)量、多倍體巨核細(xì)胞的比例及巨核細(xì)胞凋亡等確定地西他濱的最佳作用濃度。上述培養(yǎng)體系中加入10%的ITP患者或正常對(duì)照的血漿,于第5天加入最佳作用濃度的地西他濱,繼續(xù)培養(yǎng)8-10天后,檢測(cè)培養(yǎng)體系中生成的巨核細(xì)胞和釋放的血小板數(shù)量、巨核細(xì)胞中多倍體巨核細(xì)胞的比例及巨核細(xì)胞凋亡情況。利用流式細(xì)胞術(shù)、實(shí)時(shí)定量PCR和Bisulfite Sequence PCR (BSP)等檢測(cè)巨核細(xì)胞凋亡相關(guān)分子(Bcl-xL、Bcl-2、TRAIL、Caspase等)的表達(dá)及某些有差異表達(dá)基因的啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平的改變。結(jié)果：地西他濱能夠在體外促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成,并呈劑量依賴(lài)性。地西他濱體外促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板釋放的最佳作用濃度是10nM,該濃度培養(yǎng)體系中巨核細(xì)胞和血小板數(shù)目、多倍體巨核細(xì)胞的比例均高于其他濃度。當(dāng)濃度大于50 nM時(shí),地西他濱對(duì)巨核細(xì)胞具有毒性作用,表現(xiàn)為巨核細(xì)胞凋亡增加但血小板生成減少,即巨核細(xì)胞發(fā)生未成熟無(wú)效凋亡。低劑量地西他濱能夠促進(jìn)正常對(duì)照和部分ITP巨核細(xì)胞成熟和血小板生成釋放。與正常對(duì)照血漿孵育體系中生成的巨核細(xì)胞數(shù)量相比,22例ITP患者血漿孵育下生成的巨核細(xì)胞數(shù)量明顯升高(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,7.70±0.93×105vs.5.60±0.55×105,P0.01),定義為A組；12例ITP患者血漿孵育下生成的巨核細(xì)胞數(shù)量明顯減低(3.06±0.56×105vs.5.60±0.55×105,P0.01),定義為B組；另外8例ITP患者血漿孵育下生成的巨核細(xì)胞數(shù)量與正常對(duì)照無(wú)顯著差異(5.47±0.39×105vs.5.60±0.55×105,P=0.65),定義為C組。A組和B組血小板數(shù)目均顯著低于對(duì)照組(A組vs.對(duì)照組,2.65±0.48×104vs.4.34±0.73×104,P0.01；B組vs.對(duì)照組,2.55±0.49×104 vs.4.34±0.73×104,P0.01)；C組血小板數(shù)目低于對(duì)照組(3.77±0.68×104 vs.4.34±0.73×104,P=0.07),但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。10 nM地西他濱能夠顯著增加正常對(duì)照組和A組培養(yǎng)體系中生成的巨核細(xì)胞和釋放的血小板數(shù)目、巨核細(xì)胞中多倍體巨核細(xì)胞的比例及巨核細(xì)胞凋亡,但對(duì)B組和C組無(wú)明顯作用。這些結(jié)果說(shuō)明,低劑量地西他濱對(duì)巨核細(xì)胞分化正常的對(duì)照組和巨核細(xì)胞生成增多的A組具有促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成的作用；但是對(duì)巨核細(xì)胞來(lái)源減少的B組和C組不具有糾正巨核細(xì)胞和血小板減少的作用�！返蛣┝康匚魉麨I能夠通過(guò)降低巨核細(xì)胞TRAIL啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平促進(jìn)TRAIL表達(dá)增加。培養(yǎng)體系中巨核細(xì)胞Bcl-2、Fas、Fas-L和Caspase-9的表達(dá)在正常對(duì)照組、A組、B組和C組之間無(wú)差異；TRAIL、Caspase-3、Caspase-8和Bcl-xL的表達(dá)在正常對(duì)照組、B組和C組之間無(wú)差異。A組培養(yǎng)體系中巨核細(xì)胞TRAIL, Caspase-3和Caspase-8的表達(dá)顯著低于正常對(duì)照組,A組巨核細(xì)胞Bcl-xL的表達(dá)顯著高于正常對(duì)照組。在加入10 nM地西他濱后,正常對(duì)照組和A組巨核細(xì)胞TRAIL的表達(dá)明顯升高,而Caspase-3、Caspase-8和Bcl-xL的表達(dá)無(wú)明顯變化。10 nM地西他濱對(duì)B組和C組上述相關(guān)分子的表達(dá)無(wú)明顯作用。TRAIL基因啟動(dòng)子區(qū)包含一個(gè)CpG富集序列(長(zhǎng)度240bp,含有7個(gè)CpG位點(diǎn))。正常對(duì)照組和A組巨核細(xì)胞TRAIL啟動(dòng)子區(qū)CpG富集序列的甲基化水平在經(jīng)過(guò)10 nM地西他濱處理后顯著降低,巨核細(xì)胞TRAIL表達(dá)顯著增加。由于TRAIL在造血過(guò)程中具有誘導(dǎo)巨核細(xì)胞發(fā)育和促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟的作用,因此DAC可能是通過(guò)降低巨核細(xì)胞TRAIL啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平誘導(dǎo)TRAIL表達(dá)增加,進(jìn)而促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟的。結(jié)論：地西他濱能夠在體外促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成,并呈劑量依賴(lài)性。低劑量地西他濱通過(guò)降低巨核細(xì)胞TRAIL啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平增加TRAIL表達(dá),促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成,有效改善部分ITP患者血漿導(dǎo)致的巨核細(xì)胞成熟、凋亡障礙及血小板生成不足。低劑量地西他濱促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成的作用可能對(duì)某些血小板減少性疾病的治療有益。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R558.2
【目錄】：

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【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：ITP中IL-27抑制血小板破壞和地西他濱促進(jìn)血小板生成的作用及機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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