【摘要】：胃癌是常見的消化道腫瘤,其死亡率位居腫瘤死因的第四位。早期診斷不但可以改善預(yù)后,而且可以通過內(nèi)鏡進(jìn)行治愈性切除、提高患者生活質(zhì)量。由于缺乏特異性臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),目前仍以內(nèi)鏡檢查作為胃癌高危人群的檢查手段。尋求新的疾病進(jìn)程標(biāo)志物可以提高內(nèi)鏡檢查的針對性。另一方面,早癌診斷后浸潤深度的判斷直接影響治療方式(手術(shù)/內(nèi)鏡下切除)的選擇。通常通過病變內(nèi)鏡下特征或超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)表現(xiàn)進(jìn)行黏膜下浸潤的判斷,但二者單獨(dú)使用的準(zhǔn)確性和重復(fù)性均差強(qiáng)人意。為了對高危人群的胃癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分層,并對臨床確診早期胃癌的浸潤深度進(jìn)行準(zhǔn)確判斷,本課題進(jìn)行了以下三方面的研究:一、對早期胃癌及癌前病變組織表達(dá)譜特征的研究;二、早期胃癌及癌前病變診斷相關(guān)血漿游離miRNA的探尋;三、建立早期胃癌內(nèi)鏡下治療的臨床預(yù)測模型。第一部分早期胃癌及癌前病變表達(dá)譜特征的研究目的:分析慢性胃炎、高級別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌組織的miRNA表達(dá)譜和mRNA表達(dá)譜特征,分析胃癌變早期的分子生物學(xué)改變,為了解胃癌的發(fā)生機(jī)制提供線索。方法:運(yùn)用mRNA表達(dá)譜芯片和miRNA芯片技術(shù)對11例慢性胃炎、18例HGIN和19例EGC組織進(jìn)行分析。采用非配對t檢驗(yàn),經(jīng)BenjaminiHochberg FDR(false discovery rate)校正,尋找慢性胃炎、HGIN與EGC組織之間的差異基因,并通過GO富集分析初步了解差異基因的生物學(xué)功能。通過整合分析miRNA表達(dá)譜芯片及mRNA表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù),構(gòu)建與早期胃癌發(fā)生相關(guān)的miRNA-mRNA表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果:EGC及HGIN組織mRNA表達(dá)譜特征較為相似,均與慢性胃炎組患者表達(dá)譜存在顯著差異。在EGC及HGIN患者組織中表達(dá)上調(diào)的基因主要參與免疫、炎癥反應(yīng),表達(dá)下調(diào)的基因功能分布于多個(gè)GO類別,包括離子轉(zhuǎn)運(yùn)、信號傳導(dǎo)、消化、飲食、移動(dòng)行為等。同樣,在miRNA表達(dá)特征方面,EGC組與慢性胃炎組差異顯著;通過miRNA與mRNA表達(dá)相關(guān)性及miRNA調(diào)控?cái)?shù)據(jù)庫檢索,構(gòu)建了miRNA-mRNA表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。與慢性胃炎相比,有24個(gè)miRNA在EGC中低表達(dá),其調(diào)控的668個(gè)mRNA在EGC中高表達(dá),這些mRNA主要生物學(xué)功能集中在與癌癥及與免疫、炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號通路上。另外,有53個(gè)miRNA在EGC中高表達(dá),其調(diào)控的467個(gè)mRNA在EGC中低表達(dá),這些mRNA主要生物學(xué)功能集中在與信號傳導(dǎo)和軸突導(dǎo)向相關(guān)的信號通路上。結(jié)論:胃癌變早期已出現(xiàn)基因表達(dá)譜改變,癌變相關(guān)基因主要與炎癥、免疫反應(yīng)相關(guān),炎癥、免疫反應(yīng)是胃癌發(fā)生的早期事件,在這一過程中miRNA的表達(dá)調(diào)控可能起了重要作用。第二部分探討血漿游離miRNA作為胃癌變早期階段輔助診斷標(biāo)志物的價(jià)值目的:檢測血漿游離miRNA在早期胃癌、癌前病變及慢性胃炎患者血漿中的含量,評估血漿miRNA作為早期胃癌(early gastric cancer,EGC)及癌前病變無創(chuàng)診斷標(biāo)志物的價(jià)值。方法:利用實(shí)驗(yàn)室前期血漿樣本miRNA芯片數(shù)據(jù)及miRCancer數(shù)據(jù)庫挑選胃癌與非癌人群具有潛在差異的miRNA(miR-19a-3p,miR-22-3p,miR-134-5p,miR146a-5p,miR-296-5p,miR-483-5p和miR-1249-3p),在獨(dú)立樣本中(共150例患者血漿:含慢性胃炎 58 例、低級別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia,LGIN)20例,高級別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia,HGIN)34 例,EGC38例)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測上述miRNA,miRNA在兩組樣本間的含量用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析(符合正態(tài)分布的連續(xù)變量)。用Logistic回歸建立miRNA的聯(lián)合診斷模型,用受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC)判斷血漿miRNA對早期胃癌及癌前病變的診斷效能。結(jié)果:發(fā)現(xiàn)三個(gè)miRNA在早期胃癌與慢性胃炎患者血漿中的含量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異:miR-19a-3p在LGIN/HGIN/EGC患者血漿中的含量均顯著高于慢性胃炎組(P均0.001),其診斷早期胃癌及癌前病變的ROC曲線下面積(Area under Receiver Operating Characteristic,AUROC)為 0.770(95%CI:0.694-0.835,P0.001)。miR-483-5p在LGIN/HGIN/EGC患者血漿中的含量也顯著高于慢性胃炎患者(胃炎vsLGIN:P=0.004,胃炎 vsHGIN:P0.001,胃炎 vsEGC:P0.001);其診斷早期胃癌及癌前病變的 AUROC 為 0.758(95%CI:0.681-0.825,P0.001)。miR-22-3p 在EGC患者血漿中的含量顯著高于慢性胃炎和LGIN患者,P值分別為0.001(EGC vs胃炎)和0.010(EGC vs LGIN);但LGIN和慢性胃炎組之間無顯著差異。單因素分析發(fā)現(xiàn)患者年齡、miR-19a-3p、miR-22-3p和miR-483-5p與早期胃癌及癌前病變相關(guān);多因素分析發(fā)現(xiàn)僅患者年齡、miR-19a-3p和miR483-5p與早期胃癌及癌前病變顯著相關(guān)。通過患者年齡及差異miRNA構(gòu)建早期胃癌及癌前病變(LGIN/HGIN/EGC)的診斷模型(Pre-Cancer Screening model),模型診斷早期胃癌及癌前病變的 AUROC 為 0.840(95%CI:0.771-0.895,P0.001),以模型值-0.08為診斷界值,其診斷早期胃癌及癌前病變患者的敏感性和特異性分別為87.7%和62.8%。結(jié)論:miR-19a-3p和miR-483-5p在早期胃癌及癌前病變患者血漿中的含量顯著升高,可能成為臨床篩查早期胃癌及癌前病變患者的分子標(biāo)志物。第三部分建立早期胃癌內(nèi)鏡下治療的臨床預(yù)測模型目的:早期胃癌的病變浸潤深度影響其治療選擇。臨床主要依賴于白光內(nèi)鏡和EUS進(jìn)行術(shù)前判斷。但是二者單獨(dú)使用時(shí)準(zhǔn)確性欠佳,且不同觀察者間重復(fù)性偏低。本研究通過系統(tǒng)性評價(jià)內(nèi)鏡下EGCs的形態(tài)特征及EUS表現(xiàn)對浸潤深度判斷的價(jià)值,建立早期胃癌浸潤深度的預(yù)測模型。方法:本研究為回顧性研究,納入了 2006年1月至2015年12月期間于北京協(xié)和醫(yī)院臨床診斷為早期胃癌的195名患者(205處病灶)。入選標(biāo)準(zhǔn)包括:1)病理活檢確診為胃癌或高級別上皮內(nèi)瘤變;2)白光內(nèi)鏡符合日本胃癌協(xié)會(huì)(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)早期胃癌標(biāo)準(zhǔn),并同時(shí)接受了 EUS檢查;3)于我院接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)或外科手術(shù)治療。以切除標(biāo)本病理為金標(biāo)準(zhǔn),病變黏膜被分為兩類:1)黏膜內(nèi)癌或黏膜下層淺層浸潤(M-SM1);2)黏膜下層深層浸潤或更深(≥SM2)。病變黏膜隨機(jī)分為建模組(138處病灶)和驗(yàn)證組(67處病灶)。在建模組,對內(nèi)鏡下特征和EUS結(jié)果進(jìn)行單因素分析和多因素logistic回歸分析,篩選出與胃癌深層浸潤(≥SM2)相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因子,在此基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)測胃癌深層浸潤(≥SM2)的模型。使用ROC曲線及敏感度、特異度等指標(biāo)評估模型的診斷效能。結(jié)果:多參分析顯示四個(gè)內(nèi)鏡下特征與EGCs深層浸潤顯著相關(guān):黏膜顯著發(fā)紅(OR=5.42,95%CI:1.32～22.29),皺襞突然中斷變細(xì)(OR=8.58,95%CI:1.65～44.72),病變黏膜位于上1/3胃(OR=10.26,95%CI:2.19～48.09)和EUS圖像提示黏膜下層深層浸潤(OR=16.53,95%CI:4.48～61.15)。采用上述四個(gè)鏡下特征建立黏膜下層深層浸潤(≥SM2)的預(yù)測模型(The model for the prediction of histologic depth,MPHD)。在建模組,MPHD模型預(yù)測病變浸潤深度≥SM2的ROC曲線下面積(area under the receiver operating characteristic,AUROC)為 0.865,在驗(yàn)證組為 0.797。在建模組,以8分為診斷界值,預(yù)測胃癌浸潤深度≥SM2的敏感度為54%,特異度為97%,準(zhǔn)確率為89.86%,高估率為2.17%。結(jié)論:結(jié)合病變白光內(nèi)鏡形態(tài)特征和EUS表現(xiàn),EGCs黏膜下層深層浸潤的預(yù)測模型MPHD可以有效降低胃癌深層浸潤的高估率,避免不必要的外科手術(shù)。目的:總結(jié)2015年北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科紅細(xì)胞輸注情況,為臨床合理用血提供依據(jù)。方法:回顧性分析2014年及2015年1月至10月在北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科住院并輸注紅細(xì)胞的患者病例資料,統(tǒng)計(jì)輸血量、輸血例數(shù)、輸血原因及輸血前血紅蛋白水平等指標(biāo)。結(jié)果:2015年消化內(nèi)科紅細(xì)胞輸注量403U,輸血76人次,占非手術(shù)科室紅細(xì)胞用量的8.4%。輸血量最多的疾病為消化道出血,總輸血量為204U,人均用血量最多的疾病為淋巴瘤,人均輸血量21.5U。需急診外科手術(shù)止血的病例占9%。消化內(nèi)科患者紅細(xì)胞輸注前血紅蛋白中位數(shù)為65.5g/L,符合我國輸血指南閾值。結(jié)論:消化內(nèi)科用血量較多主要與消化科收治病種及收治患者病情較重有關(guān)。加強(qiáng)科室間協(xié)作,準(zhǔn)確把握手術(shù)時(shí)機(jī),有助于降低消化內(nèi)科輸血量。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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本文編號：2318996