【摘要】：背景:慢性乙型肝炎(CHB)是世界三大頑癥之一,全球乙肝攜帶者約億人。就群體而言,HBeAg陰性CHB患者纖維化分期高于HBeAg陽性CHB患者,所以前者進(jìn)展為肝硬化的機(jī)會(huì)更大,且發(fā)生臨床失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)的機(jī)會(huì)更多,所以針對(duì)作為其主要病理轉(zhuǎn)歸期的早期肝纖維化及時(shí)而準(zhǔn)確的診斷對(duì)控制、治療疾病至關(guān)重要。目前肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是肝穿刺活檢,但由于肝活檢的諸多缺點(diǎn),臨床一直在尋找更好的無創(chuàng)檢測(cè)手段。隨著糖組學(xué)的蓬勃發(fā)展,其在肝病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和治療中的應(yīng)用取得了一定進(jìn)展,為肝病的診斷研究提供了新的思路。在肝病特別是肝纖維化情況下,N-糖組學(xué)的檢測(cè)有望成為肝病早期無創(chuàng)性診斷的依據(jù),可能為臨床的早期診斷提供有效手段。本課題組前期研究結(jié)果表明,補(bǔ)腎祛邪法于HBeAg陰性CHB不僅可顯著改善中醫(yī)證候,而且能抗肝損傷、促進(jìn)肝功能的恢復(fù),抑制HBV復(fù)制,阻止或延緩HBeAg陰性CHB患者的病程進(jìn)展。因此,有必要結(jié)合臨床療效和檢測(cè)指標(biāo),通過分析干預(yù)前后血清N-糖組水平的改變,揭示補(bǔ)腎祛邪法的療效機(jī)制。目的:1.運(yùn)用糖組學(xué)鑒定與HBeAg陰性CHB肝纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物,尋找肝病早期無創(chuàng)性診斷方法。2.從N-糖組學(xué)角度探討“肝腎同源”理論及補(bǔ)腎祛邪法干預(yù)的可能機(jī)制。方法:1.本研究從N-糖組分析入手,評(píng)估N-糖鏈以及N-糖鏈相關(guān)的多指標(biāo)聯(lián)合診斷模型在肝纖維化鑒別診斷及隨訪中的價(jià)值。采用DSA-FACE的方法,檢測(cè)了174例研究對(duì)象(144例HBeAg陰性CHB肝纖維化患者和30例正常對(duì)照)的血清N-糖組圖譜,比較肝纖維化不同程度下其特征性改變,并分析各峰值的差異。應(yīng)用logistics回歸法建立了基于N-糖標(biāo)志物的多參數(shù)聯(lián)合診斷模型,并用ROC曲線評(píng)估各指標(biāo)的診斷效力。2.納入120例HBeAg陰性CHB患者,用隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組、研究組,研究組口服“地五養(yǎng)肝方”1包/次,2次/日(早晚溫開水沖服),同時(shí)口服恩替卡韋0.5毫克/次,1次/日(空腹);對(duì)照組予中藥安慰劑口服,同時(shí)口服恩替卡韋0.5毫克/次,1次/日(空腹)。并另選同期健康人30例作為正常組。療程為36周。觀察干預(yù)前后HBs Ag、HBV DNA;肝腎功能、血脂、血清肝纖四項(xiàng)(Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA);血清中N-糖組各峰值;并于治療前后分別進(jìn)行CLDQ及SF-36量表分值測(cè)定。應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行分析。結(jié)果:1.兩個(gè)N-糖鏈結(jié)構(gòu)(peak4,Peak8)可作為區(qū)分HBeAg陰性CHB肝纖維化程度的特異性診斷標(biāo)志物,lg(p4/p8)在鑒別早、晚肝纖維化時(shí),具有一定診斷效力。并建立N-糖聯(lián)合模型Ftest A和N-糖與HA的聯(lián)合診斷模型Ftest B。Ftest A模型判別HBeAg陰性CHB患者顯著肝纖維化(S2)的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.85。以0.51作為顯著肝纖維化的界值,其敏感性、陰性預(yù)測(cè)值分別為77%和86%;同時(shí)Ftest B模型判斷HBeAg陰性CHB患者顯著肝纖維化(S2)的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.87。以0.54作為除外顯著肝纖維化的界值,其敏感性、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率分別為74%和84%。2.兩組慢性乙型肝炎患者治療前的基線特征具有良好的可比性。補(bǔ)腎祛邪法干預(yù)36周后:(1)HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況:研究組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組無明顯差異(P0.05);(2)肝功能及凝血功能:兩組治療后ALT、AST水平較治療前均明顯下降(P0.01),且研究組治療后ALT、AST水平較對(duì)照組治療后明顯降低(P0.01)。兩組治療后PT較治療前有所降低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);(3)肝纖維化指標(biāo):兩組治療后Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平較治療前均明顯下降(P0.01),且研究組治療后Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平低于同期對(duì)照組(P0.01);(4)生存質(zhì)量:研究組患者CLDQ及SF-36量表的各項(xiàng)評(píng)分在治療結(jié)束后均有明顯提高,差異具有顯著性意義(P0.05),且比對(duì)照組各項(xiàng)量表積分也有顯著提高(P0.05);(5)N-糖組改變:兩組治療后peak1、peak4較前明顯降低,peak11較前明顯升高,差異具有顯著性意義(P0.05),且peak1和peak11治療后兩組有明顯差異(p0.05)。結(jié)論:1.N-糖鏈lg(p4/p8)有望成為新的HBeAg陰性CHB肝纖維化程度的特異性診斷標(biāo)志物;N-糖標(biāo)志物與HA聯(lián)合診斷模型可顯著提高的診斷效力,并可用于進(jìn)展的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和療效評(píng)價(jià)。2.補(bǔ)腎祛邪法能有效治療HBeAg陰性CHB,在降低病毒復(fù)制、改善肝功能基礎(chǔ)上,能夠明顯改善HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者臨床癥狀,提高患者生存質(zhì)量,延緩疾病進(jìn)展;補(bǔ)腎祛邪法治療HBeAg陰性CHB的可能作用機(jī)制之一是通過調(diào)節(jié)外周血中N-糖而發(fā)揮抗肝纖維化作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R259

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本文編號(hào)：2314260