【摘要】：辛夷為木蘭科植物望春花Magnolia biondii Pamp.、玉蘭Magnolia denudata Desr.或武當(dāng)玉蘭Magnolia sprengeri Pamp.的干燥花蕾,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,是一種重要的傳統(tǒng)中藥材。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為辛夷性溫,歸肺、胃經(jīng),具有散風(fēng)寒、通鼻竅的功效,可用于治療風(fēng)寒頭痛、鼻塞流涕、鼻鼽鼻淵等癥狀。辛夷中的主要成分分為揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分,其中非揮發(fā)性成分主要為木脂素,也包括少量黃酮苷和生物堿等。根據(jù)現(xiàn)有藥效研究,一般認(rèn)為這兩類成分均與辛夷的主要功效有關(guān)。對(duì)于辛夷的非揮發(fā)性成分,雖然已有較多關(guān)于單體化合物分離和活性研究的報(bào)道,但基于整體色譜分離的定性研究較為少見,故基于色譜分離檢測(cè)的質(zhì)量研究和體內(nèi)研究同樣較少。本研究以多種液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜作為研究方法和手段,結(jié)合改進(jìn)的指紋圖譜研究方法,實(shí)現(xiàn)辛夷成分的鑒定、制備、指紋圖譜研究和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。一、基于高效液相色譜法-離子阱/飛行時(shí)間質(zhì)譜法的辛夷化學(xué)成分和入血成分鑒定本章采用高效液相色譜法對(duì)辛夷提取物成分進(jìn)行分離,根據(jù)離子阱質(zhì)譜提供的裂解規(guī)律信息和飛行時(shí)間質(zhì)譜提供的精確分子量信息,并結(jié)合文獻(xiàn)檢索和對(duì)照品驗(yàn)證,共從辛夷提取物中鑒定出17種成分,包括1種生物堿、1種香豆素、2種黃酮苷和13種木脂素,并初步闡明了各類型化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律;進(jìn)而通過SD大鼠灌胃給藥后的血漿和尿液樣品分析,鑒定出10種具有顯著吸收的木脂素類成分,其中7種為駢雙呋喃型木脂素,與藥效成分報(bào)道相符。本章的辛夷提取物化學(xué)成分和入血成分研究可為后續(xù)的辛夷指紋圖譜和體內(nèi)過程研究提供依據(jù)。二、高速逆流色譜結(jié)合制備液相色譜法制備辛夷中的7種駢雙呋喃型木脂素成分根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在上一章鑒定出的10種具有顯著吸收的木脂素中,其中7種駢雙呋喃型木脂素具有包括PAF拮抗等多種生物活性,而目前常見的市售對(duì)照品僅有松脂素二甲醚、木蘭脂素和辛夷脂素等少量幾種;關(guān)于辛夷成分分離的報(bào)道中多采用反復(fù)柱層析法,其過程耗時(shí)費(fèi)力。本章結(jié)合高速逆流色譜法和制備液相色譜法對(duì)辛夷中常見的7種木脂素進(jìn)行分離制備。首先根據(jù)溶劑體系的物理化學(xué)性質(zhì)、各目標(biāo)化合物在不同溶劑體系中的分配系數(shù)、溶劑體系在分析型高速逆流色譜儀中的固定相保留率以及分離效果,選擇正己烷-乙酸乙酯-甲醇(0.8%乙酸銨)-水(0.8%乙酸銨)溶劑體系,溶液體積比為24:16:21:19。進(jìn)而使用選定的溶劑體系在制備型高速逆流色譜儀上將經(jīng)過水提取處理后的辛夷乙醇提取物分離得到3個(gè)餾分。根據(jù)不同餾分中目標(biāo)成分和雜質(zhì)種類與含量的不同,分別對(duì)3個(gè)餾分的制備液相色譜條件進(jìn)行優(yōu)化:對(duì)于餾分1,選擇36%乙腈溶液作為流動(dòng)相,進(jìn)行小進(jìn)樣體積(60μL)、短進(jìn)樣間隔(7 min)的連續(xù)進(jìn)樣制備;對(duì)于餾分2,選擇38%乙腈溶液作為流動(dòng)相,進(jìn)行小進(jìn)樣體積(50μL)、中等進(jìn)樣間隔(25 min)的單針進(jìn)樣制備;對(duì)于餾分3,選擇38%乙腈溶液作為流動(dòng)相,進(jìn)行大進(jìn)樣體積(500μL)、大進(jìn)樣間隔(50 min)的單針進(jìn)樣制備。該方法分離效果穩(wěn)定可靠,制備成分純度較高,可為辛夷的質(zhì)量控制和體內(nèi)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。三、基于改進(jìn)相似度評(píng)價(jià)算法的辛夷指紋圖譜研究中藥的質(zhì)量控制中往往需要對(duì)多種成分進(jìn)行評(píng)價(jià),故指紋圖譜技術(shù)廣泛用于中藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。對(duì)此,國(guó)家藥典委員會(huì)曾分別于2004年和2012年發(fā)布《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)》軟件。該軟件中的相似度評(píng)價(jià)方法廣泛用于中藥指紋圖譜分析。然而,通過比較發(fā)現(xiàn)某些情況下相似度評(píng)價(jià)結(jié)果與其它化學(xué)計(jì)量學(xué)方法(如層次聚類分析、主成分分析等)有所差距,或與多成分定量結(jié)果不匹配�；谝陨蠁栴},本章對(duì)原有相似度評(píng)價(jià)算法做出改進(jìn),并基于加壓液體萃取法和已建立的色譜分析方法建立辛夷指紋圖譜,分別用原有和改進(jìn)的相似度評(píng)價(jià)方法,以及主成分分析法、層次聚類分析法對(duì)17批辛夷樣品進(jìn)行指紋圖譜分析,并進(jìn)行不同方法的比較,說明改進(jìn)方法的優(yōu)越性。進(jìn)而,使用基于改進(jìn)相似度評(píng)價(jià)的方法和主成分分析法確定指標(biāo)性成分,建立基于荷電氣溶膠檢測(cè)器的“一測(cè)多評(píng)”定量方法,對(duì)不同批次辛夷藥材中的9種成分進(jìn)行定量分析,并以定量分析結(jié)果和外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證改進(jìn)相似度分析方法的分辨能力。本章對(duì)現(xiàn)有的相似度評(píng)價(jià)方法做出改進(jìn),并應(yīng)用于辛夷的指紋圖譜分析和質(zhì)量控制研究中,為其它中藥及中藥制劑的質(zhì)量研究提供了借鑒。四、辛夷中7種木脂素成分的生物樣品定量分析方法的建立和藥物動(dòng)力學(xué)研究藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容為機(jī)體對(duì)藥物的作用,包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄等,其目的為揭示藥物的體內(nèi)過程,為用藥方案的確定以及臨床用藥的安全性和有效性提供依據(jù)。本章以辛夷入血成分研究和其中多種木脂素成分的制備為基礎(chǔ),使用HPLC-MS/MS方法建立了辛夷中7種駢雙呋喃型木脂素的SD大鼠和beagle犬血漿樣品分析方法,方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示,該方法的準(zhǔn)確度、精密度和穩(wěn)定性等均符合要求。進(jìn)而,以人用中藥劑量為基礎(chǔ),分別進(jìn)行了辛夷提取物SD大鼠和beagle犬給藥后7種木脂素的藥物動(dòng)力學(xué)研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R284;R285.5

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本文編號(hào)：2307108