【摘要】：背景:心力衰竭(Heart failure,HF)是目前全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響中老年人群健康的公共衛(wèi)生問題,然而,其防治現(xiàn)狀卻不容樂觀。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是心力衰竭發(fā)生、進(jìn)展的重要機(jī)制與治療靶點(diǎn)。前期研究提示經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融去神經(jīng)術(shù)(Renal denervation,RDN)可以有效降低腎臟局部乃至機(jī)體整體的交感神經(jīng)活性,在心力衰竭的非藥物治療領(lǐng)域擁有良好的應(yīng)用前景。同時(shí)RDN術(shù)通過損傷腎臟傳出交感神經(jīng)纖維可以降低腎交感神經(jīng)活性、降低腎血管阻力、改善腎血流量及腎小球?yàn)V過率、減少水鈉重吸收,而有利于改善心力衰竭患者的心臟功能。然而,腎臟傳入感覺神經(jīng)纖維亦為腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)的重要組成部分、且可能通過影響下丘腦交感輸出調(diào)控機(jī)制(腎素血管緊張素系統(tǒng),Renin-angiotensin system,RAS)成為機(jī)體系統(tǒng)性、全身性交感神經(jīng)活性調(diào)控的重要參與者,而經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)對(duì)腎臟傳入神經(jīng)的影響及其所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)卻尚未被關(guān)注,其在經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)治療心力衰竭中的地位亦尚未明確。目的:探索經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)通過損傷腎臟傳入神經(jīng)調(diào)控中樞交感輸出治療心力衰竭的機(jī)制,為其在心力衰竭防治方面的臨床應(yīng)用提供更充分、更直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。方法:24只健康成年昆明犬被隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham組,n=6),單純經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融去神經(jīng)治療組(RDN組,n=6),經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融去神經(jīng)治療+右心室起搏組(RDN+HF組,n=6),單純右心室起搏組(HF組,n=6)。其中,Sham組:僅行腎動(dòng)脈造影檢查;RDN組:行經(jīng)微孔鹽水灌注導(dǎo)管RDN干預(yù);RDN+HF組:行RDN干預(yù)后,立即經(jīng)右側(cè)頸外靜脈于右心室植入單腔心臟起搏器,以250次/分的固定頻率持續(xù)起搏4周;HF組:行腎動(dòng)脈造影,并通過右側(cè)頸外靜脈植入單腔右心室起搏器,亦以250次/分頻率固定起搏4周。于基線狀態(tài)、相應(yīng)介入干預(yù)術(shù)后4周分別隨訪經(jīng)胸心臟彩超、血漿去甲腎上腺素及BNP水平。術(shù)后4周隨訪完成后安樂死實(shí)驗(yàn)犬,獲取各實(shí)驗(yàn)犬的雙側(cè)腎動(dòng)脈、腎臟、腦組織、左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)、心臟等組織標(biāo)本。通過超聲心動(dòng)圖、血漿BNP水平測(cè)定等評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài);通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定腎臟組織局部、心臟組織局部、血漿等的去甲腎上腺素水平,評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)去神經(jīng)的有效性;利用組織學(xué)、免疫組織化學(xué)技術(shù)評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)對(duì)腎動(dòng)脈周圍腎臟傳入、傳出神經(jīng)的毀損情況;分子生物學(xué)及病理組織學(xué)技術(shù)評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)對(duì)下丘腦交感輸出調(diào)控機(jī)制-腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)以及心室局部交感神經(jīng)活性相關(guān)指標(biāo),心臟纖維化相關(guān)指標(biāo)等的影響。結(jié)果:與Sham組相比,介入干預(yù)術(shù)后RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬的心功能顯著受損,且以HF組實(shí)驗(yàn)犬尤為嚴(yán)重,表現(xiàn)為左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)及左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)顯著增加,左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)顯著降低。經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)可以同時(shí)有效破壞腎動(dòng)脈周圍傳出交感神經(jīng)纖維和傳入感覺神經(jīng)纖維,引起RDN組及RDN+HF組實(shí)驗(yàn)犬腎臟皮質(zhì)去甲腎上腺素水平的顯著降低,而HF組實(shí)驗(yàn)犬腎臟皮質(zhì)去甲腎上腺素水平卻顯著升高。作為中樞交感調(diào)整的主要機(jī)制,與Sham組相比,介入干預(yù)術(shù)后RDN組實(shí)驗(yàn)犬下丘腦局部的Ang II濃度降低、ACE和AT1R的蛋白及基因表達(dá)水平降低,Ang(1-7)的濃度升高伴ACE2的蛋白及基因表達(dá)水平的增加;RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬下丘腦局部的Ang II濃度升高、ACE和AT1R的蛋白及基因表達(dá)水平增加,Ang(1-7)的濃度降低且ACE2的蛋白及基因表達(dá)水平亦降低,且以HF組實(shí)驗(yàn)犬的變化最為顯著。在中樞交感輸出方面,與Sham組相比,RDN組實(shí)驗(yàn)犬左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中TH的表達(dá)水平及血漿去甲腎上腺素水平顯著降低,RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中TH的表達(dá)水平及血漿去甲腎上腺素水平則顯著升高,且HF組實(shí)驗(yàn)犬升高更為顯著。最終心室肌組織纖維化狀況分析結(jié)果提示,與Sham組相比,RDN組實(shí)驗(yàn)犬心室肌膠原纖維分?jǐn)?shù)、TGF-β1表達(dá)水平無顯著差異,RDN+HF組和HF組實(shí)驗(yàn)犬的心室肌膠原纖維分?jǐn)?shù)、TGF-β1表達(dá)水平顯著升高,且又以HF組實(shí)驗(yàn)犬尤為顯著。結(jié)論:經(jīng)導(dǎo)管RDN術(shù)既能有效損傷腎動(dòng)脈周圍傳出交感神經(jīng)纖維,降低腎臟局部交感活性;亦能同時(shí)損傷腎臟傳入感覺神經(jīng)纖維,通過上調(diào)下丘腦局部ACE2/Ang(1-7)軸活性、下調(diào)下丘腦局部Ang II/ACE/AT1R軸的活性,從而降低中樞輸出至外周循環(huán)、星狀神經(jīng)節(jié)-心臟等腎外組織器官的交感神經(jīng)活性,減弱心力衰竭時(shí)系統(tǒng)性、全身性交感過度激活的狀態(tài),最終可以部分改善快速起搏所介導(dǎo)的心臟重構(gòu)病理進(jìn)程及心功能損害。
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【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R541.6

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1 陳偉杰;RDN經(jīng)腎臟傳入神經(jīng)調(diào)控中樞交感輸出治療心力衰竭的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

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本文編號(hào)：2271801