本文選題：三唑 + 查爾酮　； 參考：《延邊大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：隨著人類慢性心力衰竭疾病的多發(fā),以及臨床上細(xì)菌感染以及炎癥反應(yīng)的不斷出現(xiàn),使尋找新的治療心力衰竭疾病的藥物和治療細(xì)菌感染以及炎癥的抗菌、抗炎藥物成為重要課題。本論文研究工作根據(jù)藥物合成法中的活性亞基拼合原理以及生物電子等排原理,將哌嗪結(jié)構(gòu)以及三唑結(jié)構(gòu)與三唑酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼合,設(shè)計(jì)并合成了四個系列含有三唑類結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物,并分別對其進(jìn)行負(fù)性肌力活性研究,體外細(xì)胞毒性評價以及作用機(jī)制研究。結(jié)果顯示大部分化合物在測試濃度下均表現(xiàn)出比上市藥物美托洛爾更強(qiáng)的負(fù)性肌力活性。此外,我們分別將氨基胍結(jié)構(gòu)與查爾酮結(jié)構(gòu),以及查爾酮電子等排體進(jìn)行拼合,設(shè)計(jì)合成了 9個系列含有查爾酮或氨基胍結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物。并分別對合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的抗菌活性篩選,體外抗炎活性評價,體外細(xì)胞毒性研究以及分子對接模擬等試驗(yàn)。結(jié)果顯示本研究合成的大部分化合物均表現(xiàn)出了良好的抗菌和抗炎活性,并明顯優(yōu)于陽性對照藥物。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)MS和1H NMR確證,部分化合物測試了 IR,13C NMR和HRMS。本論文的研究工作共分三個部分,現(xiàn)分別概述如下:一,設(shè)計(jì)并合成了 4個系列共39個含有三唑類結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物,通過測定化合物對實(shí)驗(yàn)家兔離體左心房搏出量的影響,初步評價了目標(biāo)化合物的負(fù)性肌力活性。結(jié)果顯示大部分測試化合物均表現(xiàn)出了不錯的負(fù)性肌力活性,僅有1個化合物未表現(xiàn)出負(fù)性肌力活性。其中負(fù)性肌力活性最好的化合物7h,在濃度為3 × 10-5 M時降低左心房搏出量高達(dá)-48.22±1.36%,負(fù)性肌力活性是陽性對照藥美托洛爾(9.74±0.14%)的5倍,并且對實(shí)驗(yàn)動物心率影響甚微。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,測試目標(biāo)化合物對測試腫瘤細(xì)胞以及正常人體細(xì)胞均表現(xiàn)出極低的細(xì)胞毒性。作用機(jī)制研究表明,目標(biāo)化合物7h產(chǎn)生負(fù)性作用的機(jī)制可能與L-型Ca2+通道阻斷劑硝苯地平(Nifedipine)一致,是通過阻斷心肌細(xì)胞鈣離子通道的開放,減少心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流而發(fā)揮負(fù)性肌力作用。二,設(shè)計(jì)并合成4個系列共40個含有氨基胍結(jié)構(gòu)或酰腙基團(tuán)的查爾酮類結(jié)構(gòu)目標(biāo)化合物,均經(jīng)過體外抗菌實(shí)驗(yàn)篩選以及體外抗炎活性篩選,分別測定了四個系列化合物的抗菌活性,以及抗炎抑制活性�？咕鷮�(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,大部分測試目標(biāo)化合物均表現(xiàn)出了不錯的抗菌活性,其中目標(biāo)化合物4f和4h表現(xiàn)出最強(qiáng)的抑菌活性,對抗革蘭氏陰性鼠傷寒沙門氏菌1926的最小抑菌濃度MIC值達(dá)到了 1 μg/mL,是陽性對照藥物加替沙星的2倍,而與陽性對照藥莫西沙星的抗菌效力相當(dāng)。而對抗革蘭氏陽性菌株(金黃色葡萄球菌503和金黃色葡萄球菌209)以及革蘭氏陰性菌(大腸桿菌1924),化合物4f和4h的最小抑菌濃度MIC值為2μg/mL,其抗菌效果等同或強(qiáng)于陽性對照藥加替沙星和莫西沙星。對于白色念珠菌來說,化合物4f是整個目標(biāo)化合物4系列中抗菌活性最好的,其對抗白色念珠菌的最小抑菌濃度達(dá)到了 1μg/mL,其抗菌效力與陽性對照藥物氟康唑的抗菌效力相當(dāng)。而抗炎抑制活性結(jié)果表示,化合物4f的抗炎活性最好,其對炎癥反應(yīng)的抑制率達(dá)到了 92.45%,明顯優(yōu)于對照藥物布洛芬(87.36%)和吲哚美辛(89.38%)。此外,體外細(xì)胞毒性結(jié)果表明,測試目標(biāo)化合物對測試腫瘤細(xì)胞以及正常人體細(xì)胞均表現(xiàn)出微弱的細(xì)胞毒性,但并不影響細(xì)胞菌株的生長。通過計(jì)算機(jī)模擬分子對接情況,我們猜測本實(shí)驗(yàn)合成的查爾酮類衍生物的抗菌活性可能是通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性而發(fā)揮抗菌作用。三,設(shè)計(jì)并合成5個系列共36個氨基胍類目標(biāo)化合物,均經(jīng)過體外抗炎活性篩選。其中目標(biāo)化合物23a-j系列和24a-b系列又分別測定了的抗菌活性。抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,大部分測試目標(biāo)化合物均表現(xiàn)出了不錯的抗菌活性,其中目標(biāo)化合物23h表現(xiàn)出最強(qiáng)的抑菌活性,對抗金黃色葡萄球菌4220,變形鏈球菌3065以及真菌白色念珠菌的最小抑菌濃度達(dá)到了 2μg/mL�？咕Ч麅H次于陽性對照藥物。此外所有測試化合物中抗炎抑制活性最好是化合物23h,其對炎癥反應(yīng)的抑制率達(dá)到了 99.10%,明顯高于對照藥物布洛芬(87.36%)和吲哚美辛(89.38%)。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,測試目標(biāo)化合物對測試腫瘤細(xì)胞以及正常人體細(xì)胞均表現(xiàn)出微弱的細(xì)胞毒性,但并不影響細(xì)胞菌株的生長。本論文目標(biāo)化合物的活性篩選結(jié)果均達(dá)到了我們的預(yù)期目的,分別獲得了毒性低,活性優(yōu)于對照藥物的可以作為治療慢性心力衰竭以及細(xì)菌炎癥的優(yōu)選化合物。本工作的研究內(nèi)容分別為臨床上尋找治療充血性心力衰竭的負(fù)性肌力藥物以及治療細(xì)菌感染的抗菌抗炎藥物提供了一定的理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:The results showed that most of the compounds showed good antibacterial and anti - inflammatory activity . The results showed that most of the compounds showed good antibacterial and anti - inflammatory activity . The results showed that the antibacterial activity of compound 4f was better than that of control drug ibuprofen ( 87.36 % ) and indometacin ( 89.38 % ) . The results showed that the antibacterial activity of compound 4f was better than that of control drug ibuprofen ( 87.36 % ) and indometacin ( 89.38 % ) .

【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96
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本文編號：1783468