本文選題：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 + 診療規(guī)律　； 參考：《中國中醫(yī)科學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：醫(yī)生的診療經(jīng)驗是極其寶貴的財富,是關(guān)系中醫(yī)繼承、創(chuàng)新、發(fā)展的重要問題。隨著科技發(fā)展,越來越多蘊含海量信息的His數(shù)據(jù)醫(yī)院與日俱增,龐大的臨床數(shù)據(jù)如何有效利用,對其蘊含的豐富臨床資料和醫(yī)生寶貴診療經(jīng)驗進(jìn)行研究和總結(jié),均是亟需解決的重要問題。全文旨在以楊衛(wèi)彬主任醫(yī)師的臨床His數(shù)據(jù)分析為范例,對中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用及醫(yī)生診療規(guī)律總結(jié)進(jìn)行方法學(xué)層面的探討。提出應(yīng)用“跟診學(xué)習(xí)與醫(yī)院數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分子機(jī)制研究、模型動物機(jī)制驗證”四位一體的模式來闡釋中醫(yī)臨床診療規(guī)律,創(chuàng)新了中醫(yī)診療規(guī)律總結(jié)方式和路徑,為指導(dǎo)臨床用藥和新藥研發(fā)提供重要參考。主要通過以下幾個方面的工作進(jìn)行展開:1.基于數(shù)據(jù)挖掘方法的中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎核心處方篩選目的:利用數(shù)據(jù)挖掘方法,以導(dǎo)師楊衛(wèi)彬主任醫(yī)師門診His數(shù)據(jù)為例,研究其辨治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)組方用藥規(guī)律,并為研究醫(yī)師治療疾病經(jīng)驗總結(jié)進(jìn)行方法學(xué)層面的探討。方法:對中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕科楊衛(wèi)彬主任4年來門診His數(shù)據(jù),利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5中集成的熵方法、改進(jìn)的互信息等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,對于其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥特色、配伍規(guī)律進(jìn)行總結(jié)和挖掘,將其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗?zāi)毘珊诵奶幏健＝Y(jié)果:1423個病例中,通過挖掘得到常用藥物50個,主要包括祛風(fēng)濕、溫陽氣、化瘀通絡(luò)、清熱通絡(luò)、強(qiáng)筋骨,如麻黃、桂枝、防風(fēng)、忍冬藤、當(dāng)歸、附子、懷牛膝等藥物,常用的核心藥物組合56個,如芍藥-甘草,蜈蚣-僵蠶,忍冬藤-玄參-當(dāng)歸-甘草等。最終得到導(dǎo)師治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的核心方——舒筋蠲痹湯。該處方核心組成為《金匱要略》治療歷節(jié)病名方,桂枝芍藥知母湯與四妙勇安湯的合方的加減,舒筋蠲痹湯(桂枝、白芍、生甘草,麻黃,生姜,知母,防風(fēng),附子,金銀花,玄參,當(dāng)歸,甘草,蜈蚣、僵蠶等)。本方較全面地照顧了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)、寒、濕、瘀、虛各個病理環(huán)節(jié)。對于數(shù)據(jù)挖掘方法獲得的核心處方,需要處方醫(yī)生本人基于專業(yè)判斷進(jìn)行評價。導(dǎo)師認(rèn)為該數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果與臨床應(yīng)用情況高度一致,此種方法,可以客觀地反應(yīng)其學(xué)術(shù)規(guī)律,并且通過挖掘,使得可使臨床經(jīng)驗、規(guī)律更好地凝練、更直觀地展現(xiàn)。同時,導(dǎo)師臨床驗案,表明挖掘結(jié)果與臨床規(guī)律一致性。2.核心處方優(yōu)化及基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的核心方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制研究目的:1.在數(shù)據(jù)挖掘所得結(jié)果基礎(chǔ)上,結(jié)合專家意見,參合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和藥物臨床應(yīng)用,進(jìn)一步進(jìn)行處方優(yōu)化。2.通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,對優(yōu)化后的核心方(舒筋蠲痹湯)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制初步探討。方法:1.分別獲取類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA相關(guān)靶點和核心方湯藥物潛在靶標(biāo)。2.分別獲取RA與核心方中單味藥物重合基因,并依據(jù)重合基因的數(shù)量進(jìn)行處方優(yōu)化,最終確定優(yōu)化的處方——舒筋蠲痹湯。3.對預(yù)測得到RA與舒筋蠲痹湯整體靶標(biāo),運用string軟件構(gòu)建Protein-Protein Interaction(PPI)蛋白質(zhì)間相互作用網(wǎng)絡(luò)。并將結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape3.4.0進(jìn)行拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)值計算,獲得核心的藥物和靶點,并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。4.篩選得到的藥物-疾病靶標(biāo)在用DAVID軟件(https://david.ncifcrf.gov/)進(jìn)行功能注釋生物信息學(xué)分析,富集KEGG通路并進(jìn)行GO功能富集分析。5.對富集得到的 KEGG 通路(KEGG:Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes:http://www.kegg.jp/)。選擇排名前8位的通路,對舒筋蠲痹湯治療RA治療機(jī)制做初步探討。結(jié)果:預(yù)測得到與RA相關(guān)的基因共210個,與藥物靶標(biāo)963個。通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)值計算,獲得6個疾病-藥物共同作用的核心蛋白:TNF-α,IFNG(IFN-y),IL1B(IL1-β),TP53,JUN,FOS。通過通路富集分析得到多條KEGG通路,包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通路,破骨細(xì)胞分化通路、腫瘤壞死因子信號通路、Toll樣受體信號通路、T細(xì)胞受體信號通路、MAPK信號通路、細(xì)胞因子受體相互作用、及NF-kappaB信號通路。包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通路,破骨細(xì)胞分化通路、腫瘤壞死因子信號通路等,其與發(fā)育、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)等相關(guān)。選取基因富集較多的破骨細(xì)胞分化通路進(jìn)行研究,從抑制破骨細(xì)胞分化角度,對中藥舒筋蠲痹湯對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制進(jìn)行闡釋。在下文中,我們選取TNF-α,IFNG(IFN-γ),IL1B(IL1-β),在模型動物血清中測定含量,對模型動物病變局部蛋白表量進(jìn)行測定,如核蛋白c-Fos,c-Jun。IL-1和TNF-α,研究早已證明這兩種細(xì)胞因子與RA發(fā)病有密切關(guān)系。其與RA在通常在RA患者關(guān)節(jié)滑液中顯著升高,刺激結(jié)締組織細(xì)胞和多形核細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等小分子炎癥介質(zhì),通過刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞,使破骨細(xì)胞減少糖蛋白合成,增加糖蛋白降解,并產(chǎn)生膠原酶和其他中性蛋白酶,釋放骨鈣等,從而導(dǎo)致骨和軟骨的破壞。而RA患者的滑膜細(xì)胞培養(yǎng)和滑膜細(xì)胞標(biāo)本中c-Jun、C-Fos也增高。這些超表達(dá)現(xiàn)象集中反映了滑膜間質(zhì)細(xì)胞的失調(diào)控和原位活化,導(dǎo)致血管翳象腫瘤樣浸潤使關(guān)節(jié)嚴(yán)重?fù)p傷。除預(yù)測得到的6個靶標(biāo)外,為了更清晰說明舒筋蠲痹湯與破骨細(xì)胞分化的關(guān)系,進(jìn)一步選取本通路上的其他關(guān)鍵蛋白,如Rank1、Tranf2、P38及其磷酸化表達(dá)的P-p38同時進(jìn)行研究,以更好地明晰舒筋蠲痹湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實現(xiàn)骨保護(hù)的作用機(jī)制。3.基于模型動物的舒筋蠲痹湯治療機(jī)制驗證目的:1.通過模型動物膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎CIA大鼠,進(jìn)行舒筋蠲痹湯的藥效學(xué)研究。2.在藥效學(xué)研究基礎(chǔ)上,通過檢測Osteoclast differentiation通路上8個蛋白表達(dá)量變化,進(jìn)行舒筋蠲痹湯作用機(jī)制探討。方法:根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)果,選擇基因富集較多的破骨細(xì)胞分化通路進(jìn)行研究,并在動物模型上進(jìn)行驗證。選取國際研究RA公認(rèn)模型,佐劑關(guān)節(jié)炎CIA大鼠模型,以中藥舒筋蠲痹湯高、中、低三種劑量分別給予干預(yù),以甲氨蝶呤為陽性對照藥,主要藥效學(xué)指標(biāo)包括:踝關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)評分、病理評分、特殊病理染色(針對破骨細(xì)胞特異性染色法,酒石酸酸性磷酸酶Trap法)、影像學(xué)(Micro-CT進(jìn)行影像學(xué)角度進(jìn)行骨破壞情況評估)等。與此同時對破骨細(xì)胞分化通路上通過預(yù)測得到的5個蛋白c-FOS,c-JUN,TNF-α,IFN-y,IL1-B進(jìn)行驗證,并在破骨細(xì)胞分化通路上另選多個關(guān)鍵蛋白,如Rank1、Traf2,P38等同時研究,運用Western blot,ELISA等方法研究局部組織和血液的蛋白表達(dá)水平變化。結(jié)果:通過動物實驗以驗證舒筋蠲痹湯對膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠的治療效果,結(jié)果顯示舒筋蠲痹湯低、中劑量能有效減輕膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)腫脹程度及踝關(guān)節(jié)病理損壞程度。初步探討了舒筋蠲痹湯對Osteoclast differentiation通路的調(diào)節(jié)作用,實驗表明該方能夠下調(diào)該通路上游的細(xì)胞因子IL1-1,TNF-α和IFN-y及中游的Traf2、p-p38,及下游核蛋白c-Jun,c-Fos的表達(dá)水平,從而控制炎癥的發(fā)展及抑制破骨細(xì)胞分壞從而減少骨破壞的形成,為舒筋蠲痹湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分子生物學(xué)作用機(jī)制進(jìn)行了初步驗證,運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與模型動物結(jié)合,為中藥復(fù)方處方機(jī)理研究提供了新參考。創(chuàng)新點:本研究提出“跟診學(xué)習(xí)與數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分子機(jī)制研究、模型動物機(jī)制驗證”四位一體的模式來闡釋中醫(yī)診療規(guī)律,將跟診高年資醫(yī)生與基于數(shù)據(jù)挖掘的醫(yī)院His數(shù)據(jù)臨床規(guī)律總結(jié)、基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的復(fù)方作用機(jī)制探討與模型動物的機(jī)制驗證等方式有機(jī)結(jié)合,創(chuàng)新了中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用模式和診療規(guī)律研究模式。旨在通過傳統(tǒng)中醫(yī)臨床經(jīng)驗總結(jié)方式與現(xiàn)代科研技術(shù)手段相結(jié)合的方式,為中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的利用從方法學(xué)層面進(jìn)行探討。從臨床到科研,從宏觀到微觀,傳統(tǒng)到新型,為臨床數(shù)據(jù)利用和醫(yī)生診療規(guī)律研究提供新思路、新方法。結(jié)論:“跟診學(xué)習(xí)與His數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分子機(jī)制研究、模型動物機(jī)制驗證”四位一體的模式,利于將宏觀層面大數(shù)據(jù)背景下醫(yī)師診療用藥規(guī)律研究,與微觀層面中藥復(fù)方分子作用機(jī)理進(jìn)行結(jié)合,立體地、多角度看待臨床數(shù)據(jù),對中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用及診療規(guī)律的研究模式的探討,便于更好地提煉臨床醫(yī)生診療特色、用藥規(guī)律,對于指導(dǎo)臨床用藥和新藥研發(fā)有參考意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R259

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張文娟;王永華;;系統(tǒng)藥理學(xué)原理、方法及在中醫(yī)藥中的應(yīng)用[J];世界中醫(yī)藥;2015年02期

2 田園;張文麗;藍(lán)田;趙順田;康巨瀛;郭晉峰;;淺談數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在醫(yī)院信息化中的應(yīng)用[J];山西醫(yī)藥雜志;2014年16期

3 李園白;楊陽;朱曉博;張晶;連超杰;李萌;奚懷平;馬洪明;祖娜;;基于文獻(xiàn)的“病-藥”關(guān)聯(lián)關(guān)系分析[J];中華中醫(yī)藥雜志;2014年01期

4 王永華;楊凌;;基于系統(tǒng)藥理學(xué)的現(xiàn)代中藥研究體系[J];世界中醫(yī)藥;2013年07期

5 楊洪軍;申丹;許海玉;盧鵬;;A New Strategy in Drug Design of Chinese Medicine:Theory,Method and Techniques[J];Chinese Journal of Integrative Medicine;2012年11期

6 萬磊;劉健;程園園;劉磊;馮云霞;;基于脾虛濕盛病機(jī)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎“從脾論治”研究[J];中國臨床保健雜志;2012年05期

7 林飛;李道睿;吳皓;王映輝;張瑞順;指導(dǎo);:林洪生;;基于信息挖掘技術(shù)對林洪生主任醫(yī)師辨治惡性淋巴瘤臨床用藥規(guī)律初步總結(jié)[J];遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2012年09期

8 段金廒;張伯禮;范欣生;張艷軍;高月;林娜;鐘贛生;;中藥配伍禁忌研究思路與技術(shù)體系框架[J];世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化);2012年03期

9 孟慶良;周子朋;谷慧敏;杜旭召;鄭福增;郭會卿;;朱良春國醫(yī)大師治痹經(jīng)驗臨床運用體會[J];遼寧中醫(yī)雜志;2012年05期

10 盧朋;李健;唐仕歡;陳建新;左曉晗;劉西;溫少欣;高一波;楊洪軍;;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件開發(fā)與應(yīng)用[J];中國實驗方劑學(xué)雜志;2012年09期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 郭非非;整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的遺傳調(diào)控研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 楊釗田;溫病學(xué)派代表醫(yī)家痹證用藥規(guī)律研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2015年

，

本文編號：1768800