發(fā)布時(shí)間：2018-04-09 16:25

  本文選題：黃酮類　切入點(diǎn)：Ubc13/Uev2　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：泛素化,特別是泛素結(jié)合酶Ubc13/Uev1介導(dǎo)的K63連接的多聚泛素化在促炎癥信號和先天免疫反應(yīng)中有著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。天然產(chǎn)物黃酮類化合物,如斛皮素、木犀草素等,對一些疾病顯示出積極的調(diào)節(jié)作用,比如抗炎、抗腫瘤和抗氧化等。本項(xiàng)研究主要闡明了黃酮類化合物抗炎作用的新型分子機(jī)制。我們首先確定了兩種典型黃酮類化合物——斛皮素和木犀草素能夠有效地抑制IL-1β和LPS誘導(dǎo)的TAK1-IKK-NF-1κB通路激活和下游靶基因的表達(dá)。我們進(jìn)一步分析并發(fā)現(xiàn)了黃酮類化合物顯著抑制了胞內(nèi)K63連接多聚泛素鏈的合成以及關(guān)鍵蛋白IRAK1和TRAF6的泛素化修飾。通過體外重建的泛素化反應(yīng)表明黃酮類化合物特異地抑制Ubc13/Uev2介導(dǎo)的K63多聚泛素化,而非其它E2介導(dǎo)的泛素化。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明黃酮類化合物直接結(jié)合Ubc 13/Uev2,并抑制泛素從Ub～Ubc 13/Uev2中間體釋放及隨后的泛素鏈合成。我們測定了 Ubc 13/Uev2和木犀草素或桑色素之間的結(jié)合解離平衡常數(shù)(KD),分別為24μM和14μM左右,處于較高親和力的范圍。利用現(xiàn)有的黃酮類小分子化合物庫進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析,表明黃酮類的A、B環(huán)上的羥基以及C環(huán)的共軛性質(zhì)是其抑制活力所必需的。我們的研究表明了黃酮類化合物是潛在的Ubc13特異性抑制劑,為理解其所發(fā)揮的臨床功效提供了一種新的分子機(jī)制。同時(shí)也說明,黃酮類化合物可以作為前導(dǎo)化合物進(jìn)一步開發(fā)更加高效的Ubc13抑制劑,用于治療炎癥、自身免疫病和腫瘤。
[Abstract]:Ubiquitin, especially the polyubiquitin of K63 ligation mediated by ubiquitin binding enzyme Ubc13/Uev1, plays a key role in promoting inflammatory signal and innate immune response.Natural flavonoids such as Dendrobium luteolin and so on have positive effects on some diseases such as anti-inflammatory anti-tumor and anti-oxidation.This study mainly elucidates the new molecular mechanism of flavonoids anti-inflammatory effect.We first confirmed that two typical flavonoids, Dendrobium and luteolin, could effectively inhibit the activation of TAK1-IKK-NF-1 魏 B pathway induced by IL-1 尾 and LPS and the expression of downstream target genes.We further analyzed and found that flavonoids significantly inhibited the synthesis of intracellular K63 linked polyubiquitin chains and the ubiquitin modification of key proteins IRAK1 and TRAF6.The results showed that flavonoids specifically inhibited Ubc13/Uev2 mediated K63 polyubiquitin, but not other E2 mediated ubiquitization.Further studies showed that flavonoids directly bind to Ubc 13 / Uev2 and inhibit the release of ubiquitin from the intermediate of Ub~Ubc 13/Uev2 and the subsequent synthesis of ubiquitin chain.The binding dissociation equilibrium constants of Ubc 13/Uev2 and luteolin or mulberry were determined, which were about 24 渭 M and 14 渭 M, respectively, and were in a high affinity range.The results of structure-activity analysis by using the existing small flavonoids library show that the hydroxyl groups and the conjugate properties of C-ring are necessary for the inhibition of the activity of flavonoids.Our results suggest that flavonoids are potential Ubc13 specific inhibitors, providing a new molecular mechanism for understanding the clinical efficacy of flavonoids.It is also suggested that flavonoids can be further developed as leading compounds for the development of more efficient Ubc13 inhibitors for the treatment of inflammation, autoimmune diseases and tumors.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96

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本文編號：1727220