本文選題：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)　切入點(diǎn)：虛擬篩選　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：本文主要將先進(jìn)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法應(yīng)用于藥物先導(dǎo)化合物的快速發(fā)現(xiàn),通過對(duì)計(jì)算方法和虛擬篩選策略的改進(jìn),提高了現(xiàn)有計(jì)算方法在特定藥物靶點(diǎn)上的適用性,成功的發(fā)現(xiàn)了多個(gè)先導(dǎo)化合物,并進(jìn)行了深入生物活性研究,有效的節(jié)省了藥物研發(fā)時(shí)間,降低了篩選成本。分子對(duì)接是當(dāng)前基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵技術(shù)。我們針對(duì)當(dāng)前使用分子對(duì)接進(jìn)行虛擬篩選時(shí)精確度低、假陽性高的實(shí)際問題,系統(tǒng)研究了不同原子電荷計(jì)算方法在分子對(duì)接軟件AutoDock4.2應(yīng)用過程中的影響。我們的研究首先比較了不同電荷計(jì)算方法(Del-Re、formal、GM、GH、Huuckel、Pullman、MMFF、AM1-BCC及Hartree-Fock)在預(yù)測(cè)小分子結(jié)合構(gòu)象和計(jì)算小分子結(jié)合能兩個(gè)方面的精確度,結(jié)果顯示GH電荷計(jì)算方法更適合于大規(guī)模的虛擬篩選,而AM1-BCC可用于先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。此外,應(yīng)用分子對(duì)接軟件AutoDock4.2時(shí),不同電荷計(jì)算方法對(duì)對(duì)接結(jié)果的影響還表現(xiàn)在某些特殊官能團(tuán)(如:磷酸根)上原子電荷計(jì)算的不同。相關(guān)研究結(jié)果還提示我們,AutoDock4.2打分函數(shù)中庫(kù)侖靜電勢(shì)能的計(jì)算方法還有待進(jìn)一步優(yōu)化。淋巴特異性酪氨酸磷酸酶(Lymphoid-specific tyrosine phosphatase,LYP)是 T細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控蛋白,遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該蛋白與多種自身免疫性疾病有關(guān)。因此,研究LYP小分子抑制劑是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。我們綜合運(yùn)用多種計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù),發(fā)展了針對(duì)LYP小分子抑制劑的特異性虛擬篩選平臺(tái),成功的獲得了 9個(gè)具有全新骨架的活性先導(dǎo)化合物(包括8個(gè)可逆結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和1個(gè)不可逆抑制劑),并進(jìn)行了深入的生物活性研究。針對(duì)活性最好的化合物A15和A19,我們進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系研究,并在T細(xì)胞水平上測(cè)試了它們對(duì)LYP的抑制以及對(duì)TCR信號(hào)通路的影響。特別是,不同于傳統(tǒng)的羧酸型LYP抑制劑,我們發(fā)現(xiàn)非羧酸型化合物A19不僅表現(xiàn)出較強(qiáng)的LYP選擇性,而且可以有效調(diào)節(jié)TCR信號(hào)通路,這促使我們針對(duì)非羧酸型LYP抑制劑進(jìn)行第二輪虛擬篩選。通過使用組合蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行虛擬篩選的策略,我們解決了 LYP蛋白的柔性結(jié)構(gòu)對(duì)分子對(duì)接精確度的影響,提高了虛擬篩選的精確度,并在第二輪虛擬篩選中成功發(fā)現(xiàn)了8個(gè)微摩爾級(jí)別的非羧酸型LYP小分子抑制劑。以上研究不僅成功發(fā)展了具有靶點(diǎn)特異性的虛擬篩選策略,而且為今后LYP小分子抑制劑的研究提供了多種類型的活性結(jié)構(gòu)骨架。組蛋白去乙�；�(Histone deacetylases,HDACs)是表觀遺傳調(diào)節(jié)中的重要蛋白,HDACs小分子抑制劑也已經(jīng)被成功的應(yīng)用于腫瘤等疾病的治療。然而,由于傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法難以準(zhǔn)確識(shí)別HDACs抑制劑和蛋白活性位點(diǎn)鋅離子的螯合作用,因此難以針對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行大規(guī)模的虛擬篩選。針對(duì)這一問題,我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)全新的可識(shí)別鋅離子螯合基團(tuán)(Zinc binding group,ZBG)的藥效團(tuán)元素,構(gòu)建了針對(duì)HDAC8抑制劑具有高度特異性的藥效團(tuán)模型,解決了傳統(tǒng)藥效團(tuán)難以識(shí)別HDACs抑制劑中ZBG的問題,并成功的篩選出了 3個(gè)新型HDAC8抑制劑(IC50=1.8-1.9μM)。其中,化合物H8-A5在活性測(cè)試中表現(xiàn)出HDAC8亞型選擇性,并且能夠有效抑制劑MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞的增殖,為今后使用HDAC8抑制劑治療腫瘤提供了新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。此外,通過分子動(dòng)力學(xué)模擬,我們還進(jìn)一步揭示了化合物H8-A5與HDAC8蛋白的結(jié)合模式,為今后的結(jié)構(gòu)改造提供了方向。SIRT1屬于NAD+依賴的組蛋白去乙�；�,在各種代謝途徑的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是當(dāng)前抗衰老等研究領(lǐng)域的重要藥物靶標(biāo)。作為首個(gè)SIRT1小分子激活劑,天然產(chǎn)物白藜蘆醇已經(jīng)展現(xiàn)出在延長(zhǎng)壽命等方面的益處。最新的生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究提出了 SIRT1的變構(gòu)激活機(jī)制。然而,該變構(gòu)機(jī)制的許多分子細(xì)節(jié)仍不清楚,也無法完全解釋SIRT1激活中的底物特異性。為了闡明白藜蘆醇激活SIRT1的分子機(jī)制,我們綜合運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬、結(jié)合自由能計(jì)算、動(dòng)態(tài)蛋白結(jié)合口袋分析等計(jì)算方法,系統(tǒng)研究了 SIRT1蛋白和不同底物及白藜蘆醇的相互作用,提出了一個(gè)新的底物依賴性SIRT1激活的詳細(xì)機(jī)制,不僅很好的解釋了當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,也為今后SIRT1激活劑的設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)。
[Abstract]:In this paper , we study the application of advanced computer - aided drug design methods to drug lead compounds . The results show that the method of calculation is more suitable for large - scale virtual screening . The results show that the method of calculating Coulomb electrostatic potential is more suitable for large - scale virtual screening . HDAC8 inhibitor ( HDAC8 inhibitor ) has been successfully used in the treatment of tumor and other diseases .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：1720505