本文選題：表象性鹽皮質(zhì)激素增多征　切入點：11β-羥化類固醇脫氫酶2　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目的:表象性鹽皮質(zhì)激素增多征(AME)是一種由11β-羥化類固醇脫氫酶2(HSD11B2)突變所致的罕見繼發(fā)性高血壓。本研究旨在報道一例由HSD11B2新的突變位點所致的AME,并對突變位點進(jìn)行功能驗證,以探索其致病原因。方法:采用尿皮質(zhì)醇/皮質(zhì)素比值評估體內(nèi)11β-HSD2的活性。采集患者及一級親屬的外周血細(xì)胞,進(jìn)行基因測序。在體外,將野生型或位點突變型11β-HSD2質(zhì)粒轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK293FT,并通過酶促反應(yīng)驗證突變位點對酶活性的影響。分子對接試驗通過Modeller 9.15以及Autodock Vina 1.1.2軟件完成。結(jié)果:患者表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、低血漿醛固酮、低血漿腎素以及尿皮質(zhì)醇/皮質(zhì)素比例明顯增高等特征。二代測序發(fā)現(xiàn),患者HSD11B2基因存在一個錯義突變,即第5外顯子1088位的胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏?導(dǎo)致363位的氨基酸由亮氨酸變?yōu)楦彼�。一代測序驗證了上述突變,并且發(fā)現(xiàn)其父母均為該位點單等位基因突變的雜合攜帶子。體外研究中發(fā)現(xiàn),p.L363P突變型11β-HSD2酶活性明顯受抑制。分子對接提示該位點突變后使11β-HSD2與其底物皮質(zhì)醇結(jié)合的親和力降低,從而影響了酶的活性。結(jié)論:本研究報道了一例因HSD11B2新的突變位點所致的AME,并且該突變位點的致病性在于其改變了1β-HSD2與底物的親和力,從而使酶活性下降。目的:本研究旨在通過一項前瞻性隊列研究,在伴有微量蛋白尿的糖尿病人群中,從基線橫斷面及前瞻性分析兩個角度,探討糖尿病腎病(DKD)新型生物學(xué)標(biāo)志物(包括s TNFR1、s TNFR2、RBP)與腎功能變化的關(guān)系,尋找能夠較好反映DKD腎功能變化的標(biāo)志物。方法:研究對象為160名伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者,在基線以及隨訪6月后,監(jiān)測患者的一般情況、腎功能情況,以及s TNFR1、s TNFR2、RBP等DKD早期預(yù)測指標(biāo)的水平。采用相關(guān)分析及多元線性回歸分析上述指標(biāo)與尿白蛋白/肌酐(UACR),24小時尿蛋白定量(UAE),估算腎小球濾過率(e GFRcr-cys)等腎功能指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果:在基線時,RBP、s TNFR1、s TNFR2與e GFRcr-cys均顯著性相關(guān)(R值分別為-0.523,-0.334,-0.392),采用多元線性回歸分析矯正后,上述相關(guān)性仍存在�；�RBP、s TNFR1、s TNFR2與6個月后的e GFRcr-cys均呈獨立相關(guān)(R值分別為-0.254,-0.323,-0.401);6個月后,RBP變化值(△RBP)與△e GFRcr-cys密切相關(guān)(R=-0.699,P0.001),采用多元線性回歸分析矯正年齡、病程、BMI、腰圍、臀圍、血壓等混雜因素后,△RBP與△e GFRcr-cys仍然顯著相關(guān)。結(jié)論:基線s TNFR1、s TNFR2、RBP均能獨立預(yù)測DKD患者6個月后的腎功能情況;RBP增加與e GFR下降獨立相關(guān)。
[Abstract]:Objective: HSD11B2 is a rare secondary hypertension caused by 11 尾 -hydroxysteroid dehydrogenase (HSD11B2) mutation. Methods: the activity of 11 尾 -HSD2 in vivo was evaluated by the ratio of urinary cortisol to cortisol. Peripheral blood cells of patients and their first-degree relatives were collected and sequenced. The wild-type or locus mutant 11 尾 -HSD2 plasmid was transfected into HEK293FT2.The effect of mutation site on enzyme activity was verified by enzymatic reaction. The molecular docking test was performed by Modeller 9.15 and Autodock Vina 1.1.2.Results: the patients showed hypertension and hypokalemia. Low plasma aldosterone, low plasma renin and urinary cortisol / cortisol ratio were significantly increased. The second generation sequencing showed that there was a missense mutation in the HSD11B2 gene, that is, the cytosine mutation at position 1088 of exon 5 was thymine. The amino acid at position 363 changed from leucine to proline. The first generation sequencing confirmed the mutation. It was also found that both parents were heterozygous carriers of the single allelic mutation at this locus. In vitro studies showed that the enzyme activity of 11 尾 -HSD2 mutated L363P was significantly inhibited. The molecular docking indicated that the affinity of 11 尾 -HSD2 to cortisol was decreased after the mutation. Conclusion: a new mutation site of HSD11B2 was reported in this study. The pathogenicity of the mutant site is that it changes the affinity of 1 尾 -HSD2 to the substrate. Objective: to investigate the baseline cross-sectional and prospective analysis of diabetic patients with microalbuminuria through a prospective cohort study. To investigate the relationship between the changes of renal function and the changes of renal function in diabetic nephropathy patients (including s TNFR1 / s TNFR2rRBP). Methods: 160 diabetic patients with microalbuminuria were studied. At baseline and 6 months after follow-up, the patient's general condition, renal function, and renal function were monitored. The levels of early DKD predictors such as s TNFR1 and s TNFR2RBP. The correlation analysis and multivariate linear regression analysis were used to estimate the renal function indexes such as urinary albumin / creatinine creatinine 24 hour urinary protein quantitative UAEI, and the glomerular filtration rate (GFRcr-cys). Results: there were significant correlation R values between TNFR2 and e GFRcr-cys at baseline. The values of TNFR2 and e GFRcr-cys were -0.523 ~ 0.334U ~ (-0.392g), respectively. After correction by multivariate linear regression analysis, there was no significant correlation between RBP / TNFR _ (1) and e GFRcr-cys. The correlation between baseline RBPs TNFR1s TNFR2 and e GFRcr-cys after 6 months were -0.254 and 0.323- 0.401, respectively. After 6 months, there was a close correlation between RBPs and e GFRcr-cys. Multiple linear regression analysis was used to correct the age, the course of disease, waist circumference, hip circumference, hip circumference, and so on. Conclusion: baseline s TNFR1 / s TNFR2RBP can independently predict renal function in patients with DKD after 6 months. There is an independent correlation between the increase of RBP and the decrease of e GFR.
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2;R544.1

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本文編號：1695933