本文選題：極度右心室肥厚　切入點(diǎn)：極度左心室肥厚　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：(一)極度右心室肥厚型與極度左心室肥厚型心肌病的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)與預(yù)后比較一、研究背景肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種常染色體顯性遺傳的心肌疾病,編碼心肌肌小節(jié)蛋白基因突變是肥厚型心肌病的主要遺傳學(xué)病因。其病理學(xué)特征主要為非對(duì)稱性的室間隔肥厚,組織學(xué)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂、心肌間質(zhì)纖維化。其中,右心室的輕度肥厚在肥厚型心肌病中較為常見(jiàn),而顯著的右心室肥厚甚至發(fā)生右心室流出道梗阻的情況卻十分罕見(jiàn),其主要特征為右心室游離壁或前壁的重度肥厚,可伴有右心室流出道梗阻甚至右心室心尖部閉塞,而臨床工作中常忽略右心室的形態(tài)和功能異常。臨床研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生右心室肥厚的肥厚型心肌病患者有發(fā)生右心衰和右心室室壁瘤的危險(xiǎn),且更易發(fā)生嚴(yán)重心律失常(如心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、心源性猝死),是臨床上必須重視和及時(shí)治療的一種疾病類型。而受限于其罕見(jiàn)和低發(fā)病率,文獻(xiàn)中只有散在的病例報(bào)告,臨床上對(duì)顯著右心室肥厚型心肌病的發(fā)病率和臨床預(yù)后也知之甚少。另一方面,作為另一種較特別的亞型,極度左心室肥厚被認(rèn)為是肥厚型心肌病發(fā)生心源性猝死的危險(xiǎn)因素之一,而其在我國(guó)的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)尚屬未知。二、研究目的本研究旨在研究比較極度右心室和極度左心室肥厚型心肌病患者的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和病理學(xué)改變,并對(duì)這兩類肥厚型心肌病的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后情況等進(jìn)行回顧性分析及隨訪,分別明確其在中國(guó)人中的發(fā)病率、心血管死亡率、心血管事件發(fā)生率。三、研究方法本研究搜集了 1996-2014年阜外心血管病醫(yī)院診治的2413名肥厚型心肌病患者,分別按照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)納入31例極度右心室肥厚型心肌病患者和194例左心室極度肥厚型心肌病患者,并對(duì)其進(jìn)行回顧性分析及隨訪,探索極度右心室肥厚型心肌病和極度左心室肥厚型心肌病兩組患者的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、心血管相關(guān)死亡率及心血管事件發(fā)生率的特點(diǎn)。四、研究結(jié)果1.極度右心室肥厚型心肌病和左心室極度肥厚型心肌病的發(fā)生率分別約為1.4%和8.0%。與極度左心室肥厚患者相比,表現(xiàn)為極度右心室肥厚的患者更加年輕,女性所占的比例更大(P0.01)。2.極度右心室肥厚型心肌病患者10年內(nèi)心血管死亡和心血管事件的發(fā)生率更高(P0.05)。多因素回歸分析顯示,極度右心室肥厚、基線時(shí)左心室舒張末期內(nèi)徑≥50mm,基線診斷年齡≤ 18歲是肥厚型心肌病患者發(fā)生心血管死亡的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而極度右心室肥厚和先兆暈厥分別是患者發(fā)生心血管事件的2個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。3.極度右心室肥厚型心肌病患者的病理切片顯示心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂和纖維化。五、研究結(jié)論與極度左心室肥厚型心肌病相比,極度右心室肥厚型心肌病在肥厚型心肌病中非常罕見(jiàn),其臨床癥狀明顯,預(yù)后更為不良,患者容易在在早期發(fā)生心血管死亡和心血管事件。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在肥厚型心肌病的常規(guī)檢查中評(píng)估右心室的重要性,及時(shí)發(fā)現(xiàn)極度右心室肥厚這種形態(tài)特點(diǎn)對(duì)于早期及適當(dāng)?shù)卣{(diào)整患者的治療策略非常重要。(二)極度右心室肥厚型心肌病全基因組測(cè)序和長(zhǎng)期預(yù)后特點(diǎn)研究一、研究背景肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是原發(fā)于心肌的主要疾病,其特征表現(xiàn)為患者具有顯著的遺傳學(xué)、形態(tài)學(xué)和臨床特點(diǎn)的異質(zhì)性。左心室不同部位的肥厚是肥厚型心肌病最突出的特征。極度右心室肥厚是相對(duì)罕見(jiàn)的肥厚型心肌病亞型,其中心肌肥厚主要影響了右心室,而左心室僅輕度受累,在臨床實(shí)踐中常常被忽略。因此,極度右心室肥厚型心肌病患者的解剖學(xué)、遺傳學(xué)、臨床特點(diǎn)和預(yù)后特征等相關(guān)內(nèi)容在文獻(xiàn)中幾乎沒(méi)有被報(bào)道。心尖肥厚型心肌病(Apical hypertrophic cardiomyopathy,ApHCM)亦是一種相對(duì)少見(jiàn)的亞型,且許多臨床研究的預(yù)后結(jié)論常常不一致。全基因組測(cè)序(Wholegenome sequencing,WGS)技術(shù)是目前最先進(jìn)的測(cè)序技術(shù)已用于研究肥厚型心肌病分子遺傳學(xué)基礎(chǔ),可為探究其遺傳學(xué)異質(zhì)性提供新的重要信息。二、研究目的本研究的目的是對(duì)極度右心室肥厚型心肌病患者的臨床特征,遺傳學(xué)背景和預(yù)后特點(diǎn)進(jìn)行研究,并與心尖肥厚型心肌病患者進(jìn)行比較,探索可能影響極度右心室肥厚型心肌病患者疾病進(jìn)展和預(yù)后的因素。另一方面,擬通過(guò)本研究尋找極度右心室肥厚型心肌病患者的基因突變特點(diǎn),探索此類患者的基因型和表型關(guān)系,并為盡早建立初步的基因診斷方法做準(zhǔn)備。同時(shí)嘗試對(duì)患者進(jìn)行基因?qū)用娴奈ｋU(xiǎn)分層,預(yù)估其臨床預(yù)后。三、研究方法本研究回顧性地篩查了 2005-2015年阜外心血管病醫(yī)院及其他7個(gè)心血管病中心共2650名肥厚型心肌病患者。極度右心室肥厚型心肌病定義為肥厚型心肌病患者舒張期末右心室最大厚度≥10 mm。對(duì)獲得血液標(biāo)本的11例極度右心室肥厚型心肌病患者進(jìn)行全基因組測(cè)序。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于識(shí)別極度右心室肥厚型心肌病患者發(fā)生心血管死亡和事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。選擇心尖肥厚型心肌病患者(左心室心尖不對(duì)稱肥厚,心尖最大心肌厚度≥15mm且心尖最大厚度與后壁厚度比值≥1.5)作為對(duì)照組。研究共納入共34例極度右心室肥厚型心肌病患者和273例心尖肥厚型心肌病患者。四、研究結(jié)果1.與心尖肥厚型心肌病患者相比,極度右心室肥厚型心肌病的患者更加年輕,女性所占的比例更大,并且有更高的心血管死亡和事件的發(fā)生率。2.多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型發(fā)現(xiàn)基線時(shí)紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)(風(fēng)險(xiǎn)比HR = 8.7,95%置信區(qū)間:1.43-52.87,P=0.019)和診斷肥厚型心肌病時(shí)的年齡≤18歲(HR = 5.5,95%置信區(qū)間:1.24-28.36,P=0.026)是極度右心室肥厚患者發(fā)生心血管死亡的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。診斷年齡≤18歲也會(huì)使患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍(95%置信區(qū)間:1.43-12.93,P= 0.009)。3.在接受了全基因組測(cè)序的11例極度右心室肥厚型心肌病患者中,10例患者(90.9%)被檢出攜帶至少一個(gè)肌小節(jié)基因突變。MYH7和TTN兩個(gè)肌小節(jié)基因的突變最為常見(jiàn)。在9例(82%)患者中觀察到兩個(gè)及兩個(gè)以上肥厚型心肌病相關(guān)基因突變。在8例(73%)患者中發(fā)現(xiàn)與擴(kuò)張型心肌病、致心律失常性右室心肌病或離子通道疾病相關(guān)基因的突變。五、研究結(jié)論與心尖肥厚型心肌病相比,極度右心室肥厚患者的預(yù)后更加不良,患者具有更高的心血管死亡率和事件率。全基因組測(cè)序有助于明確極度右心室肥厚型心肌病的診斷。多基因突變是極度右室肥厚型心肌病患者常見(jiàn)的基因突變特點(diǎn)。多基因突變及多種心肌病、離子通道疾病的基因突變可能與肥厚型心肌病顯著的異質(zhì)性有關(guān)。一、研究背景肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM)是由編碼心肌肌小節(jié)蛋白的基因突變所導(dǎo)致的最常見(jiàn)的遺傳性心臟病,表現(xiàn)為原發(fā)性的心肌肥厚。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象(genetic anticipation)是常染色體顯性遺傳病常見(jiàn)的特點(diǎn),表現(xiàn)為發(fā)病年齡提前和/或疾病嚴(yán)重程度增加。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象在肥厚型心肌病中幾乎未見(jiàn)報(bào)道,其分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)在肥厚型心肌病中也未被明確提出。此外,肥厚型心肌病也是青少年及運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心源性猝死的首要原因,發(fā)生心源性猝死的機(jī)制常為突發(fā)的惡性心律失常。有文獻(xiàn)報(bào)道肥厚型心肌病患者基因突變與早期發(fā)生明顯的心肌肥厚和心源性猝死相關(guān)。二、研究目的本研究擬在一個(gè)出現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象及特殊心源性猝死家族史的肥厚型心肌病家系中,明確其致病突變基因及相關(guān)基因突變,探討基因突變模式與遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象或特殊心源性猝死形式的關(guān)系。三、研究方法對(duì)一個(gè)由5代74名家庭成員組成的肥厚型心肌病家系進(jìn)行了臨床調(diào)查和遺傳特點(diǎn)的研究。肥厚型心肌病的發(fā)病年齡依據(jù)首次被診斷的醫(yī)院記錄確定。心源性猝死發(fā)生年齡的獲取通過(guò)對(duì)其家庭成員的訪問(wèn),并經(jīng)兩名以上家庭成員的一致確認(rèn)。在此家系中,采集所有家系成員靜脈血5ml,并提取DNA。選擇三代直系父子配對(duì)的3例肥厚型心肌病患者(包含1例心源性猝死患者)、旁系1例肥厚型心肌病患者和1例未患肥厚型心肌病的家系成員作為對(duì)照進(jìn)行全基因組測(cè)序。針對(duì)全基因組測(cè)序所發(fā)現(xiàn)的突變,通過(guò)Sanger測(cè)序在所有家系成員和216例正常人中進(jìn)行驗(yàn)證。所有家系成員均簽署了知情同意書(shū)。四、研究結(jié)果1.第二代、第三代和第四代肥厚型心肌病的平均發(fā)病年齡分別為62.5 ± 11.7歲,37.9 ± 6.8歲,和16.9 ± 5.0歲,各代的發(fā)病年齡具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。心源性猝死發(fā)生的年齡也出現(xiàn)逐代遞減(P0.05)。2.此肥厚型心肌病家系的發(fā)病特點(diǎn)是家系中第三代患者心源性猝死的發(fā)生年齡在30-40歲,發(fā)生時(shí)間大約在早晨8時(shí);而到了第四代,所有5例發(fā)生了心源性猝死的肥厚型心肌病患者均為16歲男性,并均發(fā)生于上午8時(shí)。3.全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)第二、三、四代患者分別攜帶2、4、6個(gè)肥厚型心肌病相關(guān)基因突變。所有肥厚型心肌病患者除攜帶已知MYH7-A719H突變外,還攜帶新的MYOZ2-L169G肌小節(jié)基因突變。這兩個(gè)基因突變均經(jīng)過(guò)Sanger測(cè)序在家系所有肥厚型心肌病患者中得到驗(yàn)證。除了肌小節(jié)基因突變以外,另外4個(gè)與致擴(kuò)張型心肌病和離子通道病相關(guān)的基因突變?cè)诎l(fā)生了心源性猝死的16歲患者身上被檢出�；蛲蛔兊臄�(shù)量逐代增加,在年輕一代中我們發(fā)現(xiàn)了更多數(shù)量的基因突變。4.在所有肥厚型心肌病表型陽(yáng)性者檢測(cè)到了一個(gè)位于MYH7和NGDN之間,大小為400bp的結(jié)構(gòu)變異,但肥厚型心肌病表型陰性的對(duì)照上卻未發(fā)現(xiàn)此結(jié)構(gòu)變異。五、研究結(jié)論1.肥厚型心肌病可出現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象,表現(xiàn)為發(fā)病年齡的逐代提前和心源性猝死的早發(fā)。2.多基因突變可能與肥厚型心肌病患者的遺傳早現(xiàn)有關(guān),并可能影響其預(yù)后。
[Abstract]:In this study , the incidence , clinical characteristics , treatment and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in patients with extreme right ventricular hypertrophy were studied retrospectively . The results of this study highlight the importance of the right ventricle in the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy . The results of this study emphasize the importance of assessing the right ventricle in the routine examination of hypertrophic cardiomyopathy . The results of our study have emphasized the importance of assessing the right ventricle in the routine examination of hypertrophic cardiomyopathy . In this study , the clinical features , genetic background and prognosis of patients with extreme right ventricular hypertrophy were studied . In this study , we have found that the gene mutation of hypertrophic cardiomyopathy is the most common gene mutation in patients with extreme right ventricular hypertrophy .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R542.2

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本文編號(hào)：1670219