本文選題：Jmjd3　切入點(diǎn)：kiss1　出處：《南京大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：糖尿病已成為21世紀(jì)危害人類健康的重要代謝類疾病。糖尿病患者在長期的高血糖環(huán)境下能夠出現(xiàn)心腦血管疾病,慢性腎疾病,視網(wǎng)膜病變,足部病變等一系列危害健康的并發(fā)癥。胰腺β細(xì)胞功能的下降及數(shù)量的減少是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的重要病因。近來的一些研究結(jié)果表明：除了遺傳因素外,表觀遺傳調(diào)控在糖尿病發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了重要作用。所以進(jìn)一步的了解和闡明表觀遺傳調(diào)控對β細(xì)胞功能和發(fā)育的影響及機(jī)制將會(huì)為糖尿病的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)。JMJD3是最近才被發(fā)現(xiàn)的一種表觀遺傳修飾酶,它能夠介導(dǎo)基因啟動(dòng)子上組蛋白H3K27的去甲基化修飾從而使基因處于轉(zhuǎn)錄活化狀態(tài),進(jìn)而參與到多種生物學(xué)功能的調(diào)控。但是,到目前為止還沒有關(guān)于JMJD3參與糖尿病發(fā)病過程的報(bào)道。本論文中,我們使用Rip-Cre工具鼠構(gòu)建了胰腺p細(xì)胞中條件性剔除Jmjd3基因的小鼠模型。通過分析發(fā)現(xiàn),剔除小鼠無論在正常飲食還是在禁食狀態(tài)下血液中葡萄糖和胰島素的水平均與對照小鼠沒有差異；剔除小鼠的腹腔葡萄糖耐量測試結(jié)果也與對照小鼠一致；胰腺組織HE染色結(jié)果顯示兩組小鼠的胰島在形態(tài)和大小上也沒有明顯的差異。這些結(jié)果表明JMJD3所介導(dǎo)的表觀遺傳修飾對胰腺β細(xì)胞的功能和發(fā)育是非必須的。有趣的是,我們發(fā)現(xiàn)剔除小鼠出現(xiàn)了成年型肥胖的表型,并且這種肥胖表型呈現(xiàn)出雌性特異性的特點(diǎn)。與對照鼠相比雌性剔除小鼠的脂肪含量及血清中瘦素的水平顯著性的增加,進(jìn)一步的分析表明剔除小鼠的肥胖表型是由于剔除小鼠運(yùn)動(dòng)量的減小,能量消耗水平的降低導(dǎo)致,而非食物攝入量增加所造成的。這種由于運(yùn)動(dòng)水平降低,能量消耗量下降導(dǎo)致的雌性成年型肥胖,與雌激素缺失導(dǎo)致的小鼠肥胖模型完全一致,這暗示了剔除小鼠體內(nèi)雌激素水平或者雌激素下游通路出現(xiàn)了異常。為了驗(yàn)證這種可能性,我們接下來進(jìn)行了卵巢切除手術(shù)以及雌激素補(bǔ)償治療實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,卵巢切除后,剔除小鼠和對照小鼠的運(yùn)動(dòng)量和能量消耗處于同一水平并且兩組小鼠的體重增加量也相同；另外,雌激素補(bǔ)償治療能夠顯著性的改善剔除小鼠的肥胖表型。已有研究顯示RIP-Cre不僅能夠介導(dǎo)胰腺β細(xì)胞中基因的剔除,而且也能夠作用于下丘腦神經(jīng)元中介導(dǎo)基因的剔除。所以我們推測剔除小鼠的下丘腦-垂體-性腺軸出現(xiàn)了功能性的紊亂。接下來,通過陰道涂片我們發(fā)現(xiàn)剔除小鼠的性成熟時(shí)間推遲,性周期出現(xiàn)紊亂。雌性剔除小鼠表現(xiàn)出生殖能力逐漸減退,卵巢隨年齡增加逐漸退化的癥狀。相應(yīng)的,剔除小鼠血清中雌激素水平也顯著性的降低。這些結(jié)果驗(yàn)證了我們前期的假設(shè)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)雌性個(gè)體在青春期發(fā)育及發(fā)情周期過程中,下丘腦神經(jīng)元中Jmjd3基因的表達(dá)水平呈現(xiàn)出與Kiss1表達(dá)相一致的變化趨勢。早期研究表明,下丘腦神經(jīng)元中kiss1在生殖內(nèi)分泌調(diào)控過程中發(fā)揮重要功能。實(shí)時(shí)定量PCR顯示剔除小鼠下丘腦前腹側(cè)室旁核中Kiss1表達(dá)水平顯著性的下調(diào)。此外,免疫熒光結(jié)果顯示JMJD3能夠直接表達(dá)在Kisspeptin神經(jīng)元中。所以我們推測JMJD3能夠通過調(diào)控下丘腦神經(jīng)元中Kiss1基因啟動(dòng)子上組蛋白H3K27me3的去甲基修飾來調(diào)節(jié)Kiss1基因的表達(dá),進(jìn)而參與生殖內(nèi)分泌過程的調(diào)控。接下來,雙熒光素酶檢測系統(tǒng)的檢測結(jié)果表明JMJD3能夠顯著性增強(qiáng)Kiss1基因啟動(dòng)子活性,染色體免疫共沉淀分析證明了JMJD3能夠直接結(jié)合到Kiss1基因啟動(dòng)子上。與實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果相吻合的是,剔除小鼠下丘腦前腹側(cè)室旁核中Kiss1基因啟動(dòng)子上組蛋白H3K27me3修飾表現(xiàn)出明顯的增加趨勢�？傊�,我們的研究發(fā)現(xiàn),JMJD3介導(dǎo)的表觀遺傳修飾對胰腺β細(xì)胞的功能和發(fā)育是非必須的。然而,JMJD3能夠通過調(diào)控下丘腦Kiss1基因啟動(dòng)子組蛋白H3K27me3去甲基修飾來調(diào)節(jié)Kiss1基因的表達(dá),最終參與生殖內(nèi)分泌功能的調(diào)控。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

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本文編號：1657592