本文選題：TFEB　切入點：Akt信號通路　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：機體內(nèi)氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡所引起的氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS),可造成細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、RNA、DNA的損傷。氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、降低NO生物活性、以及激活炎癥基因等一系列病理生理學(xué)反應(yīng)。越來越多的研究表明,氧化應(yīng)激可以誘發(fā)多種疾病,例如神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disease)、動脈硬化、以及糖尿病等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,過量的ROS可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)元以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種中樞系統(tǒng)慢性退行性疾病,其病理特征為多巴胺神經(jīng)元選擇性和漸進(jìn)性退化以及由氧化應(yīng)激誘發(fā)的神經(jīng)元凋亡。Akt,又稱蛋白激酶B(PKB),是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。該激酶可以調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙以及細(xì)胞凋亡。最近有研究表明,Akt信號通路介導(dǎo)神經(jīng)元的存活,對PD患者的神經(jīng)元有保護(hù)作用。例如,Akt/Rheb的激活可以使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生,并且在PD病人的腦組織中,Akt的表達(dá)和磷酸化水平明顯降低。對Akt作用機理的研究證實,Akt可以通過磷酸化多種凋亡相關(guān)蛋白來抑制細(xì)胞凋亡。但Akt信號通路對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有何影響目前尚不清楚。TFEB(transcription factor EB),是亮氨酸拉鏈b HLH-Zip轉(zhuǎn)錄因子家族中Mi T/TFE家族中的成員。有文章報道,TFEB參與溶酶體合成和功能的調(diào)節(jié),調(diào)控細(xì)胞自噬,并與神經(jīng)退行性疾病、癌癥、以及溶酶體貯積癥等多種疾病相關(guān)。最近有報道稱,過表達(dá)TFEB可以防止MPTP誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元凋亡;TFEB的激活能減輕α-synuclein在腦組織中的異常聚集以及氧化應(yīng)激和炎癥造成的神經(jīng)細(xì)胞的損傷。盡管既往研究已經(jīng)證實,Akt信號通路和TFEB均參與了細(xì)胞存活和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié),但是在氧化應(yīng)激條件下,Akt信號通路和TFEB之間在功能上的聯(lián)系尚待闡明。本研究旨在探討Akt信號通路和TFEB之間如何協(xié)同拮抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。第一部分TFEB介導(dǎo)Akt信號通路對過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用目的:探討Akt信號通路對過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響,明確Akt信號通路和TFEB在拮抗過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的相互關(guān)系。方法:1 MTT實驗檢測不同濃度的過氧化氫對SH-SHY5Y細(xì)胞活力的影響及其與Akt信號通路的關(guān)系。2 Western blot檢測不同濃度的過氧化氫對Akt磷酸化及其與PARP活化之間的關(guān)系。3流式細(xì)胞術(shù)檢測阻斷Akt信號通路后過氧化氫對細(xì)胞凋亡的影響,以及過表達(dá)TFEB阻斷或激活A(yù)kt信號通路對過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響。4免疫共沉淀實驗檢測TFEB與Akt的結(jié)合。結(jié)果:1 Akt信號通路在過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡中受到抑制因Akt信號通路介導(dǎo)生長因子誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的生存,且過多的ROS損傷神經(jīng)細(xì)胞,所以我們首先檢測Akt信號通路是否在過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡中受到的影響。用不同濃度的過氧化氫處理SH-SHY5Y細(xì)胞,MTT實驗結(jié)果顯示,過氧化氫濃度在100μM和200μM時,SH-SHY5Y細(xì)胞活力輕微增加;而過氧化氫濃度在400μM和800μM時,SH-SHY5Y細(xì)胞活力顯著降低。Western blot結(jié)果顯示,當(dāng)SH-SHY5Y細(xì)胞給予400μM和800μM的過氧化氫時,Akt磷酸化水平顯著降低,說明在過氧化氫誘導(dǎo)SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡過程中Akt信號通路受到抑制。流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果顯示,當(dāng)用Akt和PI3K抑制劑wortmannin預(yù)處理后,再給予400μM的過氧化氫刺激時,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡明顯加重。Western blot結(jié)果也顯示,Akt和PI3K抑制劑可以完全阻斷Akt的磷酸化,并且細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的剪切即cleaved-PARP顯著增加。另外,用持續(xù)激活的HA-Akt-CA或它的失活突變體HA-Akt-KD轉(zhuǎn)染SH-SHY5Y細(xì)胞后,給予過氧化氫刺激。MTT結(jié)果顯示,HA-Akt-CA轉(zhuǎn)染的SH-SHY5Y細(xì)胞受到過氧化氫刺激后,其凋亡率顯著降低。綜上所述,這些結(jié)果表明,Akt信號通路在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡中受到抑制。2 TFEB抑制過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡與Akt信號通路相關(guān)因為TFEB抑制細(xì)胞凋亡,所以我們進(jìn)一步檢測過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡是否受TFEB的影響。用重組腺病毒Flag-TFEB感染SH-SHY5Y細(xì)胞后,用Western blot和流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡。在TFEB過表達(dá)的細(xì)胞中,過氧化氫引起的PARP的活化受到抑制,并且Akt抑制劑能減少TFEB過表達(dá)抑制的PARP的活化。同樣,在TFEB過表達(dá)的細(xì)胞中,再給予Akt信號通路的激活劑EGF時,過氧化氫引起的PARP的活化被取消。我們發(fā)現(xiàn),不管是否給予過氧化氫刺激,在SH-SHY5Y細(xì)胞中過表達(dá)TFEB均會顯著抑制細(xì)胞凋亡。為了進(jìn)一步檢測TFEB抑制細(xì)胞凋亡是否與Akt信號通路相關(guān),用Akt inhibitor或Akt激活劑EGF預(yù)處理細(xì)胞后,再給予過氧化氫刺激。流式細(xì)胞分析結(jié)果顯示,過表達(dá)TFEB可以顯著減少由Akt inhibitor和過氧化氫共同引起的細(xì)胞凋亡。相反,Akt信號通路的激活劑EGF減少氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡,過表達(dá)TFEB的細(xì)胞再給予EGF處理可進(jìn)一步減少過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明,TFEB抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受Akt信號的調(diào)節(jié)。3 TFEB與Akt存在相互作用上述研究證實,TFEB抑制SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡受Akt信號通路的調(diào)節(jié),我們進(jìn)一步研究Akt是否可以直接與TFEB相互作用。用野生型的HA-Akt-WT和GST-TFEB轉(zhuǎn)染細(xì)胞,GST pull down實驗結(jié)果顯示,HA-Akt可以直接與GST-TFEB結(jié)合,但不與GST相互作用。用免疫共沉淀實驗檢測內(nèi)源性的Akt是否與TFEB結(jié)合,結(jié)果顯示,在TFEB抗體的免疫沉淀物中檢測到Akt蛋白的存在。為了進(jìn)一步驗證TFEB的哪個結(jié)構(gòu)域與Akt結(jié)合,用可表達(dá)全長TFEB及其不同結(jié)構(gòu)域的表達(dá)載體GST-TFEB-FL/GST-TFEB-1-294/GST-TFEB-295-476和HA-Akt-WT共轉(zhuǎn)染HEK293T細(xì)胞,通過GST pull down實驗檢測全長TFEB(TFEB-FL)和各種截短突變體與Akt的結(jié)合情況。結(jié)果顯示,全長TFEB(TFEB-FL)和包含HLH結(jié)構(gòu)域的N端結(jié)構(gòu)域(TFEB-1-294)可以與Akt的結(jié)合。當(dāng)TFEB的N端結(jié)構(gòu)域(TFEB-1-294)被消除時,突變體喪失與Akt的結(jié)合。為了進(jìn)一步檢測TFEB與Akt的結(jié)合是否受Akt活性的影響,將持續(xù)激活型Akt(HA-Akt-CA)/失活型Akt(HA-Akt-KD)/部分失活型Akt(HA-Akt-*KD)和GST-TFEB共轉(zhuǎn)染HEK293T細(xì)胞,GST pull down結(jié)果顯示,TFEB與不同活性形式的Akt均可結(jié)合。持續(xù)激活型Akt與TFEB結(jié)合能力最強,失活型Akt與TFEB的結(jié)合最少。為了進(jìn)一步檢測Akt不同結(jié)構(gòu)域與TFEB結(jié)合的實驗結(jié)果顯示,TFEB不能與Akt-PH或者Akt-Cat結(jié)合,但與Akt-tail具有較強的結(jié)合能力。小結(jié):1 Akt信號通路在過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡中受到抑制。2 TFEB通過與Akt相互作用介導(dǎo)過氧化氫對SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡的影響。第二部分Akt磷酸化TFEB的Ser467位點目的:探討Akt是否可以磷酸化TFEB以及Akt對TFEB進(jìn)行磷酸化修飾的位點。方法:1用Akt、PI3K和ERK抑制劑處理細(xì)胞,Western blot檢測TFEB的磷酸化;在SH-SHY5Y細(xì)胞中表達(dá)TFEB和TFEB-S467A并給予insulin或Akt inhibitor處理,Western blot檢測TFEB-S467位點的磷酸化。2用TFEB截短突變體和不同磷酸化位點突變體轉(zhuǎn)染細(xì)胞,Western blot檢測Akt抑制劑和激活劑insulin對TFEB-S467磷酸化的影響。3體外Akt活性實驗檢測TFEB與Akt共孵育后TFEB-S467的磷酸化。結(jié)果:1 Akt磷酸化TFEB分別用PI3K抑制劑Wortmannin、Akt inhibitor和ERK抑制劑PD98059預(yù)處理過表達(dá)TFEB的細(xì)胞,然后給予insulin刺激,用p-Akt-substrate抗體檢測TFEB的磷酸化。Western blot結(jié)果顯示,給予insulin刺激后,Akt-Ser473的磷酸化水平和Akt底物的磷酸化水平顯著升高,PI3K和Akt抑制劑能取消insulin對TFEB和Akt底物磷酸化的誘導(dǎo),ERK的抑制劑不影響它們的磷酸化。GST pull down實驗結(jié)果顯示,持續(xù)活化型的Akt與Akt底物的結(jié)合多于野生型Akt和失活型的Akt。用GST-TFEB轉(zhuǎn)染HEK293T細(xì)胞后,再分別給予insulin或者Akt inhibitor刺激。結(jié)果顯示,insulin處理后Akt-Ser473和Akt底物的磷酸化水平升高;而Akt inhibitor抑制Akt-Ser473和Akt底物的磷酸化水平。另外,來源于HEK293T細(xì)胞中內(nèi)源性TFEB經(jīng)Akt激活劑或者抑制劑處理后得到相同的結(jié)果。這些結(jié)果表明TFEB可以被Akt磷酸化。2 Akt磷酸化TFEB的Ser467位點構(gòu)建可表達(dá)TFEB不同截短突變體的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞后,用p-Akt-substrate抗體檢測不同截短突變體的磷酸化。結(jié)果顯示全長TFEB(TFEB-FL)和它的C-端部分(TFEB-320~476,氨基酸320~476)可以被Akt磷酸化,而N-端部分(TFEB-1~319,氨基酸1~319)卻不能被Akt磷酸化。說明TFEB-320~476包含Akt磷酸化位點。當(dāng)TFEB-320~476被進(jìn)一步截短時,我們發(fā)現(xiàn),TFEB-352~476(氨基酸352~476)可以被Akt磷酸化,提示TFEB被Akt磷酸化的絲氨酸存在于461到476氨基酸之間。進(jìn)一步把461到476氨基酸之中的絲氨酸都進(jìn)行點突變。Western blot結(jié)果顯示,TFEB-S462A和TFEB-S466A以及野生型的TFEB均可以被Akt磷酸化;相反,TFEB-S463/467A和TFEB-S467/469A突變體不能被Akt磷酸化。這些結(jié)果表明Ser467是Akt磷酸化TFEB的位點。3 Ser467是Akt磷酸化TFEB的特異性位點為了進(jìn)一步證實Ser467是Akt磷酸化TFEB的位點,我們制備了特異性的抗TFEB-S467磷酸化抗體,用其檢測Akt激活劑或者抑制劑對TFEB-S467磷酸化的影響。免疫沉淀結(jié)果顯示,給予insulin刺激時,S467A突變體不能被Akt磷酸化,并且不受Akt-Ser473被insulin磷酸化的影響。同樣,用Akt inhibitor處理穩(wěn)定表達(dá)Flag-TFEB或TFEB-S467A的細(xì)胞株時,TFEB-Ser467和Akt-Ser473的磷酸化都會受到抑制。另外,分別用過Wortmannin、Akt inhibitor和ERK抑制劑PD98059預(yù)處理細(xì)胞后給予insulin刺激,結(jié)果顯示,Insulin可以顯著增強TFEB-Ser467磷酸化,但在PI3K/Akt抑制劑處理的細(xì)胞中不能上調(diào)TFEB-Ser467磷酸化水平。體外激酶活性分析也證明突變體TFEB-S467A不能被Akt磷酸化。綜上所述,TFEB被Akt磷酸化的位點是Ser467。小結(jié):1 Akt磷酸化TFEB。2 Akt磷酸化TFEB的Ser467位點。第三部分Akt通過磷酸化TFEB而抑制過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡目的:探討Akt信號通路抑制過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機制。方法:1 Western blot檢測SH-SHY5Y或神經(jīng)元細(xì)胞被重組慢病毒TFEB、TFEB-S467A以及TFEB-S467D感染后,過氧化氫、Akt抑制劑、EGF對PARP活化的影響。2流式細(xì)胞術(shù)檢測SH-SHY5Y或神經(jīng)元細(xì)胞被重組慢病毒TFEB、TFEB-S467A以及TFEB-S467D感染后,過氧化氫、Akt抑制劑、EGF對細(xì)胞凋亡的影響。3小鼠中腦注射重組腺病毒GFP、TFEB、TFEB-S467A以及TFEB-S467D后,免疫組化染色觀察MPTP對小鼠中腦神經(jīng)元凋亡的影響。結(jié)果:1 Akt誘導(dǎo)的TFEB磷酸化抑制過氧化氫引起的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡首先,我們用野生型的TFEB、TFEB-S467A以及TFEB-S467D(相當(dāng)于持續(xù)活化的TFEB)感染SH-SHY5Y細(xì)胞,檢查過氧化氫對PARP活化的影響。Western blot結(jié)果顯示,過表達(dá)TFEB和TFEB-S467D可以顯著減少過氧化氫誘導(dǎo)的PARP活化,而TFEB-S467A對PARP活化沒有影響。為了進(jìn)一步證實TFEB抑制細(xì)胞凋亡依賴于Akt信號通路,用Akt抑制劑或激活劑預(yù)處理過表達(dá)TFEB、TFEB-S467A、TFEB-S467D的SH-SHY5Y細(xì)胞后,再給予過氧化氫刺激。Western blot結(jié)果顯示,過表達(dá)TFEB-S467D的細(xì)胞與TFEB-S467A細(xì)胞相比,過氧化氫或Akt抑制劑引起的PARP活化顯著減少;用EGF激活A(yù)kt信號通路后,過表達(dá)TFEB-S467A的細(xì)胞與過表達(dá)野生型TFEB和TFEB-S467D的細(xì)胞相比,過氧化氫誘導(dǎo)的PARP活化并沒有明顯減少。另外,流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,過表達(dá)TFEB和TFEB-S467D可以顯著抑制由過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,而S467A突變體失去了這種抑制作用。無論單獨給予過氧化氫還是用過氧化氫和Akt inhibitor共同處理細(xì)胞,過表達(dá)TFEB-S467D均可以減少SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡。然而用EGF激活A(yù)kt后,過表達(dá)TFEB-S467A不能抑制過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明,Akt誘導(dǎo)的TFEB-S467磷酸化是阻抑過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡所必須的。2 Akt誘導(dǎo)的TFEB抑制過氧化氫引起的原代神經(jīng)元凋亡同時,我們也檢測了TFEB-S467磷酸化對過氧化氫誘導(dǎo)的原代神經(jīng)元凋亡的影響。用TFEB、TFEB-S467A、TFEB-S467D感染小鼠原代神經(jīng)元細(xì)胞后,再用Akt inhibitor和過氧化氫處理細(xì)胞。Western blot結(jié)果顯示,過表達(dá)TFEB-S467D的細(xì)胞與過表達(dá)TFEB-S467A的細(xì)胞相比,無論單獨給予過氧化氫還是用過氧化氫和Akt inhibitor共同處理細(xì)胞,PARP的活化均受到顯著抑制。與Western blot結(jié)果一致,流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果也顯示,過表達(dá)TFEB-S467D可以顯著抑制由過氧化氫誘導(dǎo)的原代神經(jīng)元凋亡。這些結(jié)果顯示,Akt催化的TFEB-Ser467位點磷酸化對阻抑過氧化氫誘導(dǎo)的原代神經(jīng)元凋亡是必要的。3磷酸化型TFEB可以保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受MPTP的損傷已經(jīng)證明,MPTP通過誘導(dǎo)腦組織氧化應(yīng)激而損傷多巴胺神經(jīng)元并導(dǎo)致帕金森癥。為了進(jìn)一步探討TFEB-Ser467磷酸化是否可以保護(hù)多巴胺神經(jīng)元,我們給小鼠中腦注射TFEB、TFEB-S467A、TFEB-S467D腺病毒,使其在腦組織過表達(dá)后,觀察TFEB-Ser467磷酸化對MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡中的影響。酪氨酸羥化酶的免疫熒光染色結(jié)果顯示,與未注射的區(qū)域相比,過表達(dá)TFEB和TFEB-S467D可以顯著增加酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量,說明細(xì)胞存活率增加。這些結(jié)果表明,在MPTP誘導(dǎo)的小鼠中腦多巴胺神經(jīng)元損傷模型中,TFEB-Ser467位點磷酸化可以保護(hù)由MPTP誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元損傷。小結(jié):1 Akt誘導(dǎo)的TFEB磷酸化抑制過氧化氫引起的SH-SHY5Y細(xì)胞和原代神經(jīng)元凋亡。2磷酸化型TFEB可以保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受MPTP的損傷。結(jié)論:1 Akt信號通路在過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡中受到抑制。2 TFEB通過與Akt相互作用介導(dǎo)過氧化氫對SH-SHY5Y細(xì)胞凋亡的影響。3 Akt磷酸化TFEB的Ser467位點。4 Akt誘導(dǎo)的TFEB磷酸化抑制過氧化氫引起的SH-SHY5Y細(xì)胞和原代神經(jīng)元凋亡。5磷酸化型TFEB可以保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受MPTP的損傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R741

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2 王清;腫瘤細(xì)胞中多胺代謝與Akt信號通路關(guān)系的研究[D];三峽大學(xué);2014年

3 鄭合勇;大黃素通過抑制Akt信號通路誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株HL-60、K562/Adr細(xì)胞凋亡[D];福建醫(yī)科大學(xué);2007年

4 張均秀;血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）121和165亞型對體外培養(yǎng)的人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞FAK及Akt信號通路影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號：1647681