本文關(guān)鍵詞： 艾迪 注射液 治療 原發(fā)性 癌的 Meta 分析 作用 機制 研究　出處：《南京中醫(yī)藥大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的:1.利用循證醫(yī)學方法評價艾迪注射液治療原發(fā)性肝癌的臨床有效性和安全性,為臨床實踐提供可靠依據(jù)。2.利用現(xiàn)代藥理、分子生物學研究手段探討艾迪注射液治療原發(fā)性肝癌的確切作用機制,為臨床使用提供科學依據(jù)。方法:1.通過檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese biomedicine database,CBM)、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Internet,CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、PubMed、Cochrane Library、Embase(Excerpta Medica Database),獲取各數(shù)據(jù)庫中建庫至2016年10月與艾迪注射液治療原發(fā)性肝癌相關(guān)的隨機對照試驗文獻。使用NoteExpress文獻管理軟件對檢獲文獻剔除重復,并結(jié)合納入、排除標準進行篩選。最后對符合納入要求的文獻運用Cochrane偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質(zhì)量,利用Revman軟件做統(tǒng)計學分析。2.使用倒置顯微鏡觀察艾迪注射液對肝癌細胞形態(tài)的影響,MTT法檢測其抑制率。Hoechst 33342/PI雙染熒光顯微鏡檢測HepG-2細胞凋亡,FITC-Annexin V/PI雙染流式細胞儀測定凋亡率。Western Blot法檢測艾迪注射液誘導HepG-2凋亡相關(guān)蛋白及MAPK信號通路蛋白表達量的變化,Real-Time PCR檢測相關(guān)基因表達變化。結(jié)果:1.本研究共納入了 72個隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),共納入5096例受試者。2.納入的研究中,15個研究報告了 6個月生存期,17個研究報告了 12個月生存期,3個研究報告了 18個月生存期,16個研究報告了 24個月生存期,4個研究報告了 36個月生存期。3.6個月生存率分析顯示:3.1艾迪注射液聯(lián)合肝動脈栓塞化療(Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE)VSTACE,納入了 11個研究,共880例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高6個月生存率(RR=1.24,95%CI[1.08,1.41],P=0.0002)。3.2艾迪注射液聯(lián)合對癥支持治療VS對癥支持治療共納入2個研究,共96例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高 6 個月生存率(RR=2.33,95%CI[1.49,3.67],P=0.0002)。4.12個月生存率顯示:艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共納入了 15個研究,共1323例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高12個月生存率(RR=1.36,95%CI[1.24,1.50],P0.00001)。5.18個月生存率顯示:艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共3個研究,178例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高18個月生存率(RR=2.00,95%CI[1.26,3.20],P=0.004)。6.24個月生存率顯示:艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共納入了 14個研究,1258例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高24個月生存率(RR=1.50,95%CI[1.28,1.75],P0.00001)。7.36個月生存率顯示:艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共納入4個研究,415例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高36個月生存率(RR=1.73,95%CI[1.27,2.35],P=0.0005)。8.近期療效,有59個研究報告了臨床有效率,53個研究報告了臨床獲益率。9.臨床有效率顯示:9.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共38個研究,2789例受試者,采用WHO(World Health Organization)實體瘤療效評價標準的有31個研究,共2289例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床有效率(RR=1.35,95%CI[1.25,1.46],P0.00001);采用 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)實體瘤療效評價標準的有7個研究,共納入450例受試者能提高臨床有效率(RR=1.34,95%CI[1.13,1.59],P=0.0007)。9.2艾迪注射液聯(lián)合對癥支持治療VS對癥支持治療,納入了 5個研究,292例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床有效率(RR=3.49,95%CI[1.34,9.08],P=0.01)。9.3艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共納入10個研究,832例受試者,采用WHO實體瘤療效評價標準的有9個研究,共納入676例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床有效率(RR=1.43,95%CI[1.20,1.70],P0.0001),有 1 個研究采用了 RECIST 標準,納入了156例受試者,結(jié)果提示干預組的有效率高于對照組(P0.05)。9.4艾迪注射液聯(lián)合消融治療VS消融治療,共3個研究,179例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床有效率(RR=1.29,95%CI[1.04,1.61],P=0.02)。10.臨床獲益率顯示:10.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共34個研究,2464例受試者。采用WHO實體瘤療效評價標準的有28個研究,共2094例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床獲益率(RR=1.26,95%CI[1.20,1.32],P0.00001)。采用RECIST實體瘤療效評價標準的有6個研究,共納入370例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床獲益率(RR=1.24,95%CI[1.11,1.39],P=0.0001)。10.2艾迪注射液聯(lián)合對癥支持治療VS對癥支持治療,有6個研究,共納入352例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床獲益率(RR=1.81,95%CI[1.19,2.76],P=0.005)。10.3艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共9個研究,762例受試者,采用WHO標準的有8個研究,606例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床獲益率(RR=1.38,95%CI[1.09,1.47],P=0.0002);有1個研究采用了 RECIST標準,納入了 156例受試者,干預組的獲益率高于對照組(P0.05)。10.4艾迪注射液聯(lián)合消融治療VS消融治療,共3個研究,179例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床獲益率(RR=1.19,95%CI[1.03,1.39],P=0.02)。11.生活質(zhì)量改善率:11.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共24個研究,1696例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高生活質(zhì)量改善率(RR=1.84,95%CI[1.64,2.06],P0.00001)。11.2艾迪注射液聯(lián)合對癥支持治療VS對癥支持治療,共6個研究,352例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高生活質(zhì)量改善率(RR=2.98,95%CI[1.96,4.53],P0.00001)。11.3艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共8個研究,507例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高生活質(zhì)量改善率(RR=1.76,95%CI[1.40,2.21],P0.00001)。11.4艾迪注射液聯(lián)合放療VS放療,共3個研究,190例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高生活質(zhì)量改善率(RR=2.12,95%CI[1.52,2.96],P0.0001)。12.臨床癥狀改善率:12.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共6個研究,370例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床癥狀改善率(RR=1.52,95%CI[1.23,1.89],P=0.0001)。12.2艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共3個研究,190例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床癥狀改善率(RR=1.57,95%CI[1.22,2.01],P=0.0004)。12.3艾迪注射液聯(lián)合放療VS放療,共3個研究,190例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高臨床癥狀改善率(RR=1.83,95%CI[1.42,2.34],P0.00001)。13.中醫(yī)癥狀改善率:共3個研究,172例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高中醫(yī)癥狀改善率(RR=1.41,95%CI[1.17,1.69],P=0.0002)。14.CD3+T細胞:14.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE:共8個研究,納入584例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高CD3+T細胞水平(MD=11.26,95%CI[7.26,15.26],P0.00001)。14.2艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共3個研究,納入148例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高CD3+T細胞水平(MD=5.81,95%CI[4.44,7.17],P0.00001)。14.3艾迪注射液聯(lián)合消融治療VS消融治療,共2個研究,111例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高 CD3+水平(MD=6.37,95%CI[4.00,8.73],P0.00001)。15.CD4+T細胞:15.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共8個研究,584例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高CD4+T細胞水平(MD=9.52,95%CI[5.76,13.29],P0.00001)。15.2艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共3個研究,148例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高 CD4+T 細胞水平(MD=6.74,95%CI[3.29,10.19],P=0.0001)。15.3 艾迪注射液聯(lián)合消融治療VS消融治療,共4個研究,246例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高CD4+T細胞水平(MD=2.89,95%CI[1.42,4.37],P=0.0001)。16.CD4+/CD8+:16.1艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE:共7個研究,納入541例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高CD4+/CD8+水平(MD=0.40,95%CI[0.25,0.55],P0.00001);16.2艾迪注射液聯(lián)合消融治療VS消融治療:共4個研究,246例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高 CD4+/CD8+水平(MD=0.30,95%CI[0.23,0.37],P0.00001)。17.NK細胞:艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共4個研究,納入271例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高NK水平(MD=7.49,95%CI[6.64,8.34],P0.00001)。18.AFP下降率:18.1艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共8個研究,545例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高AFP下降率(RR=1.49,95%CI[1.24,1.79],P0.0001)。18.2艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共2個研究,175例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能提高AFP 下降率(RR=2.55,95%CI[1.49,4.38],P=0.0007)。19.白細胞降低發(fā)生率:艾迪注射液聯(lián)合TACEVSTACE,共17個研究,1341例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能降低白細胞降低發(fā)生率(RR=0.67,95%CI[0.56,0.81],P0.0001)。20.血小板降低發(fā)生率::艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共5個研究,349例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能降低血小板降低發(fā)生率(RR=0.50,95%CI[0.40,0.61],P0.00001)。21.胃腸道反應發(fā)生率:21.1艾迪注射液聯(lián)合TACE VS TACE,共10個研究,721例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能降低胃腸道反應發(fā)生率(RR=0.66,95%CI[0.51,0.85],P=0.001)。21.2艾迪注射液聯(lián)合化療VS化療,共7個研究,463例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能降低胃腸道反應發(fā)生率(RR=0.61,95%CI[0.45,0.84],P=0.002)。22.肝功能損害發(fā)生率:共7個研究,455例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能降低肝功能損害發(fā)生率(RR=0.51,95%CI[0.40,0.64],P0.00001)。23.腎功能損害發(fā)生率:共5個研究,270例受試者,結(jié)果提示艾迪注射液能降低腎功能損害發(fā)生率(RR=0.18,95%CI[0.05,0.68],P=0.01)。24.光學倒置顯微鏡下觀察不同濃度艾迪注射液對肝癌細胞形態(tài)的影響:對照組的肝癌細胞形態(tài)呈梭形,細胞伸展,貼壁良好,密集型生長。不同濃度艾迪注射液給藥后,細胞呈現(xiàn)不規(guī)則形態(tài),細胞膜皺縮,細胞質(zhì)濃縮,細胞間距變大,隨著給藥濃度的增加,上述現(xiàn)象愈加明顯,并有部分細胞不貼壁,懸浮于培養(yǎng)基中。25.MTT法檢測艾迪注射液作用下HepG-2、SMMC-7721細胞凋亡率:24h對HepG-2的抑制率分別為 3.75mg/mL22.72%,7.5mg/mL25.42%,15mg/mL34.05%,30mg/mL43.20%,60mg/mL51.88%,120mg/mL60.46%。對 SMMC-7721 的抑制率分別為 3.75mg/mL3.87%,7.5mg/mL9.04%,15mg/mL6.36%,30mg/mL8.98%,60mg/mL28.39%,120mg/mL41.71%。48h 對 HepG-2 的抑制率分別為 3.75mg/mL 5.3%,7.5mg/mL 13.03%,15mg/mL 17.45%,30mg/mL25.79%,60mg/mL 53.95%,120mg/mL 75.95%。對 SMMC-7721 的抑制率分別為3.75mg/mL9.24%,7.5mg/mL 10.32%,15mg/mL 10.33%,30mg/mL20.65%,60mg/mL29.98%,120mg/mL 60.64%。26.Hoechst 33342/PI檢測HepG-2細胞凋亡:空白對照組HepG-2細胞可被Hoechst染色,且Hoechst著色為弱藍色,形態(tài)呈圓形。低、中劑量艾迪注射液給藥組的HepG-2細胞,Hoechst染色為強藍色,且中劑量有部分細胞被PI染成紅色。高劑量艾迪注射液給藥組的HepG-2細胞,Hoechst染色呈強藍色,呈分葉狀,且較多細胞被PI染成紅色。27.FITC-Annexin V/PI雙染法檢測細胞凋亡:空白對照組細胞的總凋亡率為6.87±0.95%,在給藥24h后,低、中、高劑量艾迪注射液給藥組細胞的總凋亡率分別為29.43±7.07%、42.03±5.31%、63.80±3.38%,總凋亡率與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。28.Western Blot檢測結(jié)果提示:能夠提高磷酸化P38,JNK蛋白的表達,并下調(diào)磷酸化ERK1/2蛋白的表達,激活Caspase家族蛋白的活化,提高活化Caspase-3,9蛋白的表達;減少凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達,上調(diào)促凋亡Bak,Bid,Bax蛋白的表達來誘導凋亡。29.Real-TimePCR檢測凋亡相關(guān)基因表達:能夠下調(diào)上游MEK1/2的表達來減少ERK1/2基因的表達,并能同時上調(diào)P38MAPK的表達,進而減少Bcl-2的表達,上調(diào)Bax的表達來促進凋亡。結(jié)論:Meta分析結(jié)果顯示:①艾迪注射液聯(lián)合TACE能提高6個月、12個月、18個月、24個月、36個月生存率,提高臨床有效率和臨床獲益率,并能顯著改善生活質(zhì)量,改善臨床癥狀和中醫(yī)癥狀,同時還能提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞水平、NK細胞水平,增強免疫力。還能降低AFP水平、減少骨髓毒性和胃腸道反應的發(fā)生,并能夠降低肝、腎功能損害的發(fā)生率。②艾迪注射液聯(lián)合對癥支持治療能通過提高6個月生存率,臨床有效率和獲益率。同時還能改善生活質(zhì)量。但納入研究較少,仍需開展進一步臨床研究來證實。③艾迪注射液聯(lián)合化療能提高臨床有效率和獲益率,改善生活質(zhì)量,改善臨床癥狀,提高CD3+、CD4+T細胞水平,降低AFP水平發(fā)揮抗腫瘤作用。并能減少化療導致的胃腸道反應的發(fā)生。④艾迪注射液聯(lián)合消融治療能提高臨床有效率和獲益率,提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞水平。⑤艾迪注射液聯(lián)合放療能改善生活質(zhì)量,改善臨床癥狀。但納入研究數(shù)量較少,樣本量較小,仍需進一步開展臨床試驗來驗證。藥理機制研究表明艾迪注射液能夠通過MAPK信號通路,上調(diào)P-JNK、P-P38MAPK、Cleaved-Caspase-3,9、Bak、Bid、Bax 的表達,下調(diào) P-ERK1/2、Bcl-2 的表達來誘導 HepG-2細胞凋亡。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R273

【參考文獻】

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1 楊玉雪;何璇;文建霞;吳明權(quán);黃銀秋;趙艷玲;魏士長;;艾迪注射液與肝動脈栓塞化療聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)評價[J];中國醫(yī)院用藥評價與分析;2016年12期

2 蘇瑩瑩;劉瑩鈺;張揚雨;馬躍;楊光;游s，

本文編號：1545156