本文關(guān)鍵詞： 上皮 化生 幽門 桿菌 感染 CDX2 表達(dá) 間的 關(guān)系 評(píng)估　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：概論盡管在診斷和治療技術(shù)方面取得了顯著進(jìn)步,胃癌(GC)仍是中國(guó)第三大常見癌癥,也是全球所有癌癥的第三大死亡原因。在1965年,胃癌被分為兩大類:腸型胃癌和彌漫型胃癌。腸型胃癌可由癌前病變慢性萎縮性胃炎,腸化生(GIM),不典型增生逐漸發(fā)展而來(lái)(Correa級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō))。胃炎是指“顯微鏡下觀察到的胃粘膜的炎癥”。因此,組織學(xué)檢查是確診的必要條件。組織學(xué)也有助于區(qū)分萎縮性和非萎縮性胃炎。萎縮性胃炎(AG)是指由于長(zhǎng)期胃炎導(dǎo)致的胃粘膜“固有”腺體的萎縮,數(shù)量減少。固有腺體主要位于胃竇及胃體部。腸上皮化生在慢性非萎縮性胃炎和萎縮性胃炎中可見,是胃炎和腸型胃癌的中間過(guò)渡階段,也是目前公認(rèn)的腸型胃癌的癌前病變,但是,并不是所有腸上皮化生的患者都會(huì)發(fā)展成胃癌,GIM進(jìn)展為癌的潛在發(fā)病機(jī)制仍然不完全清楚。腸上皮化生是指胃粘膜上皮被腸型上皮所替代。大多數(shù)GIM患者并無(wú)臨床癥狀。在亞洲東部等國(guó)家,AG和GIM通常僅由內(nèi)窺鏡檢查即可確診,然而在內(nèi)窺鏡下活檢的組織學(xué)檢查在西方國(guó)家則是診斷的必要條件。雖然嚴(yán)重的AG和GIM的病例可以通過(guò)內(nèi)窺鏡檢查確診,但是輕度AG和GIM的診斷通常還是很具有挑戰(zhàn)性的。此外,有時(shí)內(nèi)鏡診斷并不符合組織學(xué)診斷。盡管與GC關(guān)聯(lián)的GIM的分類有多種,但是公認(rèn)的還是由Jass和Filipe提出的分類法,因?yàn)樗兄诓煌耆硇偷膩喰椭g的鑒別。粘蛋白表達(dá)分類可鑒別完全和不完全類型,但不能能鑒別不完全類型的各種亞型。Jass和Filipe分類法是基于某些類型的細(xì)胞的存在或不存在以及被稱為“粘蛋白”的物質(zhì)的分泌將GIM分成三個(gè)亞型。1985年,IIa和IIb型分別更新為II和III。I型:完全化生,小腸型,其特征在于存在分泌酸性唾液酸粘蛋白和硫酸粘蛋白的杯狀細(xì)胞,可觀察到Paneth細(xì)胞和成熟的、非粘液分泌的吸收細(xì)胞。II型:不完全的硫酸粘蛋白陰性GIM,其特征在于存在分泌非硫酸化粘蛋白的杯狀細(xì)胞,Paneth細(xì)胞通常完全缺失。III型:不完全硫酸黏蛋白陽(yáng)性型腸化生,柱狀粘液細(xì)胞主要分泌硫酸粘蛋白。GIM的發(fā)病率在全球各地不同。全世界人群的萎縮性胃炎和GIM的流行率分別為33.4%和25%,而廣泛的GIM發(fā)生率為13%�；仡櫸墨I(xiàn),GIM在亞洲的中國(guó)和土耳其,歐洲的愛爾蘭和意大利,大洋洲的新西蘭,非洲的埃及,美國(guó)的哥倫比亞和委內(nèi)瑞拉是高度普遍的。盡管GIM是公認(rèn)的癌前病變,GIM的病情發(fā)展監(jiān)測(cè)和隨訪在西方國(guó)家尚未被批準(zhǔn)。2006年美國(guó)胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南并沒有統(tǒng)一推薦對(duì)胃部無(wú)發(fā)育不良的化生性損傷進(jìn)行監(jiān)測(cè)。然而,對(duì)于GIM高�；颊�(陽(yáng)性家族史,種族背景,來(lái)自胃癌高發(fā)病率的地區(qū)的移民),建議其內(nèi)窺鏡檢查隨訪(未明確具體監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔)。2012年,歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)提出了對(duì)所有胃竇和胃體部的組織病理學(xué)診斷為GIM的患者進(jìn)行一個(gè)為期3年的監(jiān)測(cè)。根據(jù)流程,應(yīng)用窄帶成像和/或放大內(nèi)鏡來(lái)識(shí)別病變,隨后從胃竇和胃體部各取兩個(gè)活檢。微小的胃竇GIM無(wú)需監(jiān)測(cè)。白光內(nèi)鏡檢查是進(jìn)行多種活檢以繪制化生性病變程度圖的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而,最近發(fā)表的京都全球共識(shí)會(huì)議(在日本)發(fā)表的報(bào)告建議使用圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡檢查而不是常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查對(duì)GIM進(jìn)行檢查,以增加活檢檢出率。幽門螺桿菌是在胃中發(fā)現(xiàn)的革蘭氏陰性,微需氧性細(xì)菌,是導(dǎo)致胃癌前期病變和胃癌GIM的發(fā)展的確切原因。在感染該菌的受試者中,有30%發(fā)展為GIM,僅7%發(fā)展為胃癌。幽門螺桿菌對(duì)p H小于4敏感,其定植在胃粘膜下方,胃粘膜很好地保護(hù)了其免收胃酸影響。此外,幽門螺桿菌產(chǎn)生大量脲酶,其將尿素代謝為氨和CO2,對(duì)胃酸起到了緩沖作用。因此,在這種感染中觀察到胃酸缺乏,其有利于幽門螺桿菌的定植和增殖。幽門螺桿菌產(chǎn)生的毒素和酶是在沒有實(shí)質(zhì)性細(xì)菌侵入的情況下導(dǎo)致胃粘膜損傷的重要原因,其包括1.含有內(nèi)肽酶活性,能降解胃粘蛋白能力的細(xì)胞外蛋白酶。2.具有細(xì)胞毒性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)空泡形成的熱不穩(wěn)定蛋白。3.能使尿素代謝為氨和CO2,加重胃粘膜損傷的脲酶。氨能(i)對(duì)上皮細(xì)胞有直接的毒性,(ii)介導(dǎo)氫離子反向擴(kuò)散間接引起組織損傷。目前有多種可用于檢測(cè)幽門螺桿菌的方法。侵入性方法需內(nèi)窺鏡檢查以獲取粘膜用于組織學(xué)檢查,快速脲酶測(cè)試或培養(yǎng)。而非侵入性方法包括尿素呼氣試驗(yàn),血清學(xué)檢測(cè)和糞便抗原檢測(cè)。培養(yǎng)不再是確診必需。蘇木精—曙紅(HE)染色法的組織學(xué)檢查的靈敏度和特異性分別為69-93%和87-90%。Giemsa染色,Warthin-Starry銀染,Gent染色和免疫組織化學(xué)(IHC)染色顯著提高了檢查的特異性。在所有非侵入性檢測(cè)中,UBT是最可靠的,其靈敏度和特異性分別能達(dá)到99%和98%。尿素呼氣試驗(yàn)是由幽門螺桿菌脲酶將攝取的C-13或C-14標(biāo)記的尿素轉(zhuǎn)化成CO2和氨,放射性標(biāo)記的CO2經(jīng)血流吸收后,在呼出的氣體中被檢測(cè)出。然而,該檢測(cè)需要專業(yè)的設(shè)備,因此尿素呼氣試驗(yàn)在小診所的使用受限。與UBT相比,糞便抗原檢測(cè)更經(jīng)濟(jì)可行,對(duì)提供的糞便標(biāo)本,使用幽門螺桿菌免疫檢測(cè)卡即可檢測(cè)出幽門螺桿菌的感染情況,即使在小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)也容易實(shí)現(xiàn)。該檢測(cè)的靈敏度和特異性分別達(dá)到94.1%和91.8%。該檢測(cè)唯一受限的是患者需提供糞便標(biāo)本。血清學(xué)可檢測(cè)針對(duì)幽門螺桿菌的Ig G抗體,且價(jià)格低廉,可行性強(qiáng)。然而,該測(cè)試有兩個(gè)局限性:首先,它不能鑒別近期感染和既往感染;其次,其不能作為衡量抗幽門螺桿菌治療是否治愈的指標(biāo)。血清學(xué)對(duì)于近期感染的敏感度和特異性分別為85%和79%。如上所述,幽門螺桿菌是可以在活檢組織中檢測(cè)到的。然而,如果在長(zhǎng)期萎縮性胃炎中發(fā)現(xiàn)存在廣泛的化生,且合并單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性炎癥,可需考慮幽門螺桿菌感染,而幽門螺桿菌攜帶具有發(fā)展為胃癌的高風(fēng)險(xiǎn)。因此,幽門螺桿菌被幽門螺桿菌高感染,胃癌高發(fā)的國(guó)家的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)指定為I類致癌物,并且幽門螺桿菌感染在AG和GIM中也越來(lái)越傾向于普遍流行。除幽門螺桿菌以外,年齡增長(zhǎng),男性,嗜酒,吸煙,高鹽攝入和胃癌家族史都是明確與GIM進(jìn)展相關(guān)的因素。而鼓勵(lì)從兒童時(shí)期開始多攝入蔬菜和水果可預(yù)防發(fā)展為胃癌。導(dǎo)致GIM的遺傳因素仍然是一個(gè)謎。多種基因已被認(rèn)為在粘膜分化中起作用,包括(但不限于)p53,同源盒基因(Cdx2),微衛(wèi)星不穩(wěn),單克隆抗體Das-1和最近報(bào)道的SCHLAFEN基因。MSI是重復(fù)DNA序列中長(zhǎng)度的“變異”。而正常基因組(細(xì)胞)具有“均勻長(zhǎng)度”的短重復(fù)DNA序列,盡管在個(gè)體之間這些序列的長(zhǎng)度存在多樣性。MSI與胃化生,發(fā)育不良和胃癌相關(guān)。Shlafen(SLFN)家族是在干擾素-1的作用下,調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育和成熟的一組蛋白質(zhì)。在人類基因組中,存在Schlafen家族的SLFN5亞型。最近已報(bào)道,相比于未進(jìn)展為GC的正常組織中,在GIM組織中Schfln5的表達(dá)含量更高。P53(抑癌基因)調(diào)控機(jī)體多種重要功能,如DNA修復(fù),細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期改變。人類癌癥(包括胃癌)中檢測(cè)到p53的突變。在GIM標(biāo)本中是否存在p53突變是有爭(zhēng)議的。Das-1單克隆抗體(原7E12H12抗體,免疫球蛋白[Ig]M亞型),是針對(duì)結(jié)腸上皮蛋白(CEP)開發(fā)的,其能特異性地與結(jié)腸上皮反應(yīng),不與胃腸道的任何其它部分反應(yīng),包括胃,小腸和胰腺。在2003年,Das-1 m Ab有助于識(shí)別胃中的結(jié)腸化生表型及其與胃癌的關(guān)聯(lián)。在胚胎發(fā)育中起重要作用的HOX基因,最早在黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)。人類中已經(jīng)鑒定出39個(gè)HOX基因,共分成A,B,C和D4組。這些基因起的的腫瘤抑制或腫瘤促進(jìn)作用取決于它們?cè)谀承┢鞴僦械漠惓１磉_(dá)。尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2(CDX2),是尾型同源盒基因家族的成員,在胃腸發(fā)育過(guò)程中參與腸上皮細(xì)胞的早期分化和維持。人CDX2定位于13q12.3-13上,最新研究表明,在轉(zhuǎn)基因小鼠胃中,CDX2掌控胃癌發(fā)生引起異位小腸表型的早期事件。為明確CDX2在GIM發(fā)展中的作用,開發(fā)了兩種小鼠細(xì)胞系。盡管CDX1和CDX2小鼠均表現(xiàn)出顯著的腸化生,但是這2小鼠模型的組織學(xué)具有顯著差異。同樣,在人體中均可觀察到CDX1和CDX2的異位表達(dá),但是僅CDX2是腸型胃腺癌的獨(dú)立因素。CDX2在人類GIM和萎縮性胃炎中的異常表達(dá)已經(jīng)在文獻(xiàn)中廣泛報(bào)道,但是假說(shuō)提出CDX2在胃腺癌的發(fā)病過(guò)程中起的是抑癌作用,而非促癌作用。因此,需要進(jìn)一步研究論證CDX2參與胃癌發(fā)展的具體作用。有報(bào)道稱幽門螺桿菌是胃粘膜中CDX2表達(dá)的致病因子之一,但是其潛在的機(jī)制尚未被明確。此外,在幽門螺桿菌根治后也觀察到胃CDX2表達(dá)降低�？梢�,CDX2在正�；虍惓５哪c分化中均起重要作用。雖然胃癌和胃癌前病變(萎縮性胃炎和GIM)在中國(guó)非常普遍,但是在這些病變中CDX2的表達(dá)罕有文獻(xiàn)報(bào)道。目的在本研究中,目的是確定幽門螺桿菌在胃腸化生中誘導(dǎo)GIM中CDX2表達(dá)的作用。此外,本研究還評(píng)估了CDX2在萎縮性胃炎,GIM,發(fā)育不良和胃癌中的表達(dá)。設(shè)計(jì),地點(diǎn)和研究期限62例活檢在2016年8月至2017年1月內(nèi)鏡檢查中取得,從吉林大學(xué)第一醫(yī)院病理科,長(zhǎng)春,中國(guó))獲得,被列為進(jìn)一步研究對(duì)象�；颊吲c方法本研究納入32例GIM和萎縮性胃炎,發(fā)育不良和胃癌各10例,且該研究通過(guò)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。從電子病歷中提取相關(guān)數(shù)據(jù),包括年齡,性別和病理報(bào)告。將活檢標(biāo)本置于含有10%緩沖福爾馬林溶液固定,石蠟包埋,5μm連續(xù)切片后固定在載玻片上。載玻片用HE染色,用于免疫組織化學(xué)和幽門螺桿菌檢測(cè),并由資深病理學(xué)專家閱片。免疫組織化學(xué)法評(píng)價(jià)CDX2表達(dá),在微波爐中用0.01mol/L EDRA,p H9.0中處理載玻片3分鐘來(lái)進(jìn)行抗原修復(fù)。使用CDX2(克隆EP125;ZSGB Biotechnology Co.,Beijing,China)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。連續(xù)變量(特征)的描述性統(tǒng)計(jì)被表示為平均值,標(biāo)準(zhǔn)偏差,最小值和最大值。此外,使用Fisher精確檢驗(yàn)來(lái)分析所收集的數(shù)據(jù)。P值小于0.05被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的。結(jié)果大多數(shù)標(biāo)本(85.5%)CDX2染色陽(yáng)性。在研究的62名患者中,37例是男性,25例是女性。參與者的平均年齡為59±11.2歲。CDX2表達(dá)陽(yáng)性的患者的平均年齡為59歲(s.d.:11.3;范圍:38-87),包括86.5%的男性(32/37),84.0%的女性(21/25)。53例CDX2陽(yáng)性患者中有27例低于59歲,26例為59歲或59歲以上。年齡和性別與CDX2的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AG,發(fā)育異常和癌癥組,每組各10例患者。每組各8例CDX2染色陽(yáng)性。在四組中,CDX2的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.714)。在GIM中CDX2陽(yáng)性表達(dá)率高(90.6%)。平均年齡為53歲(s.d.:8.7;范圍:38-70)。大多數(shù)是男性(17/29),部分女性(12/29)。雖然男性患者例數(shù)多,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.57)。在35.85%(19/53)的CDX2染色陽(yáng)性標(biāo)本中幽門螺桿菌陽(yáng)性,包括8例GIM,5例AG,3例發(fā)育不良和3例胃癌。然而,幽門螺桿菌陽(yáng)性率對(duì)于誘導(dǎo)CDX2表達(dá)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)。在29例GIM CDX2陽(yáng)性標(biāo)本中僅有8例幽門螺桿菌陽(yáng)性(P=1.0)。結(jié)論本文研究了胃癌和癌旁組織中系的CDX2的表達(dá),以及年齡,性別和CDX2的關(guān)系。研究表明,首先CDX2在GIM高表達(dá),達(dá)90.6%。同時(shí),CDX2在不典型增生,腸上皮化生和胃癌中均顯著高表達(dá),提示了CDX2在胃癌的發(fā)展過(guò)程中起了重要作用。GIM中幽門螺桿菌發(fā)病率較低。綜上,本研究提示CDX2在胃癌和癌旁組織中均高表達(dá),CDX2可能是個(gè)致癌基因。年齡、性別、幽門螺桿菌感染和CDX2表達(dá)無(wú)顯著關(guān)系。因此,仍需進(jìn)一步研究和腸上皮分化,以及進(jìn)展為胃癌的危險(xiǎn)因素,比如環(huán)境和基因,以期發(fā)現(xiàn)引起胃癌的高危因素。
[Abstract]:In spite of significant advances in diagnosis and treatment techniques , gastric cancer ( GC ) remains the third largest common cancer in China and is the third leading cause of death for all cancers in the world . A three - year monitoring of gastric mucosal injury is proposed by the European Society for Gastroenterology . According to the procedure , it is necessary to use narrow - band imaging and / or magnifying endoscopy to identify lesions , and then two biopsies are taken from gastric antrum and stomach . In addition to Helicobacter pylori , the expression of Schfln5 is higher in GIM tissue . In this study , the expression of CDX2 in gastric cancer was assessed by immunohistochemical method . The expression of CDX2 in gastric cancer and adjacent tissues was significantly higher ( P = 0 . 14 ) .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.2;R573

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5 王長(zhǎng)洪;幽門螺桿菌相關(guān)胃炎的辨證治療[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2001年

6 李益農(nóng);幽門螺桿菌相關(guān)疾病研究新結(jié)論[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

7 特約專家：武漢同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院消化科 教授 侯曉華 撰稿 熊漢華;認(rèn)識(shí)幽門螺桿菌[N];家庭醫(yī)生報(bào);2005年

8 健康時(shí)報(bào)記者 孫為立邋特約記者 劉寧春;家長(zhǎng)別給寶寶吹涼食物[N];健康時(shí)報(bào);2008年

9 江春;左氧氟沙星也能根除幽門螺桿菌[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)（漢）;2008年

10 邵陽(yáng)市疾控中心副主任醫(yī)師 伍新華;口腔異味 小心幽門螺桿菌“作怪”[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 劉文能;幽門螺桿菌對(duì)miR-221和miR-222表達(dá)的影響及其對(duì)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲力調(diào)控的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

2 Muhammad Tayyab Hamid Malik;腸上皮化生中幽門螺桿菌感染與CDX2的表達(dá)之間的關(guān)系評(píng)估[D];吉林大學(xué);2017年

3 于晗;幽門螺桿菌抑制PDCD4促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2014年

4 張孝林;幽門螺桿菌HspA和UreB在蠶蛹中的表達(dá)及表達(dá)產(chǎn)物免疫活性的鑒定研究[D];蘇州大學(xué);2010年

5 劉有恃;幽門螺桿菌對(duì)克拉霉素耐藥性及其機(jī)理的研究[D];浙江大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李斌;苯并（a）芘對(duì)幽門螺桿菌CagA的影響及對(duì)胃上皮細(xì)胞增殖的影響[D];蘭州大學(xué);2015年

2 呂楊;幽門螺桿菌口腔唾液測(cè)試板的臨床實(shí)用價(jià)值研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王月明;功能性消化不良與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性及中藥復(fù)方干預(yù)研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 孫取念;口腔與胃內(nèi)幽門螺桿菌同源性關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 陳鴻程;深圳市龍崗中心醫(yī)院就診患者幽門螺桿菌感染狀況調(diào)查[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

6 喬靜;近20年國(guó)內(nèi)外胃癌患者幽門螺桿菌陽(yáng)性率變化特點(diǎn)的Meta分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 溫濤;抗幽合劑聯(lián)合西藥治療盤錦地區(qū)幽門螺桿菌陽(yáng)性慢性胃炎的臨床觀察[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 張帥慶;幽門螺桿菌感染對(duì)NUCB2/nesfatin-1表達(dá)的影響[D];青島大學(xué);2016年

9 任秀艷;三種方案初始治療幽門螺桿菌感染的療效觀察[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

10 秦凱凱;Toll樣受體2、4、5在幽門螺桿菌相關(guān)胃炎及胃潰瘍中的表達(dá)及意義[D];大連醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1542423