本文關(guān)鍵詞： EGFR-TKI 獲得性耐藥　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療具有對(duì)TKI敏感的EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)療效和安全性均較好。但多數(shù)患者在治療開始后的一年內(nèi)仍會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展,提示出現(xiàn)了繼發(fā)的耐藥性。研究導(dǎo)致這種獲得性耐藥的機(jī)制,能夠?yàn)槟退幒蟮倪M(jìn)一步治療方法提供重要的理論依據(jù)。方法:本研究通過(guò)下一代測(cè)序技術(shù)(NGS),對(duì)25例2010年到2017年在北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診,并經(jīng)第一代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥的患者留取的耐藥后腫瘤標(biāo)本進(jìn)行共416個(gè)基因的靶向測(cè)序,對(duì)與腫瘤對(duì)EGFR-TKI的耐藥性相關(guān)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總和分析,并結(jié)合測(cè)序結(jié)果與患者的臨床資料探究耐藥機(jī)制與臨床特點(diǎn)間的聯(lián)系。結(jié)果:25例患者中,48.0%(12/25)檢出EGFRT790M的突變;12.0%(3/25)的患者檢出PIK3CA的突變,并且其中2人同時(shí)存在T790M突變;8.0%(2/25)的患者檢出MET基因擴(kuò)增,均與T790M突變共存。在耐藥機(jī)制未知的患者中,發(fā)現(xiàn)多種可能通過(guò)旁路或直接激活EGFR下游通路的基因變異,可能為這些患者產(chǎn)生耐藥性的原因。結(jié)合臨床資料分析發(fā)現(xiàn),T790M突變的發(fā)生率可能與年齡相關(guān),在60歲以上的患者中,T790M的出現(xiàn)率遠(yuǎn)高于60歲以下的患者(83.3%vs15.4%),具有顯著性差異(p=0.001)。其余因素包括性別、吸煙史、腫瘤病理分型、使用的EGFR-TKI的種類、是否一線應(yīng)用TKI治療以及EGFR初始的敏感突變類型在T790M突變的發(fā)生率中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而T790M突變陽(yáng)性的患者總體的總生存期以及進(jìn)展后生存期比T790M陰性的患者較長(zhǎng),但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。結(jié)論:EGFR T790M突變?yōu)樽畛Ｒ姷腘SCLC對(duì)EGFR-TK1的獲得性耐藥機(jī)制,且年齡超過(guò)60歲的患者出現(xiàn)T790M突變的可能性遠(yuǎn)高于年齡小于60歲的患者。此外,EGFR L833F突變、EGFR exon19缺失突變的丟失、FGFR1基因擴(kuò)增、AKT2基因擴(kuò)增、PTEN基因缺失突變、HRAS基因突變等變異也可能是獲得性耐藥產(chǎn)生的機(jī)制。
[Abstract]:Background: EGFR-TKI, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TKI), is effective and safe in the treatment of non-small cell lung cancer with EGFR mutation sensitive to TKI. This suggests secondary drug resistance. The mechanisms that lead to this acquired drug resistance are studied. Methods: the next generation sequencing technique was used to treat 25 patients from 2010 to 2017 in Department of Respiratory, Beijing Union Hospital. A total of 416 genes were sequenced from the patients with acquired drug resistance after the first generation of EGFR-TKI treatment, and the results related to the drug resistance of the tumor to EGFR-TKI were collected and analyzed. Combining the sequencing results with the clinical data of the patients to explore the relationship between the mechanism of drug resistance and the clinical characteristics. Results the mutation of EGFRT790M was detected in 48.0% of 25 patients (12.0%) and the mutation of PIK3CA was detected in 3 / 25% of the 25 cases. Two of the patients with T790M mutation at the same time detected the amplification of MET gene and coexisted with the T790M mutation. Among the patients with unknown drug resistance mechanism, a variety of gene mutations that could activate the downstream pathway of EGFR by bypass or directly were found. Combined with clinical data analysis, we found that the incidence of T790M mutation may be related to age. The incidence of T790M in patients over 60 years of age was much higher than that in patients under 60 years of age (83.3 vs 15.4g), with a significant difference (P < 0.001). The other factors included sex, smoking history, tumor pathological classification, and the type of EGFR-TKI used. There was no significant difference in the incidence of T790M mutation between first-line TKI therapy and the initial sensitive mutation type of EGFR. The overall overall survival time and progression survival of T790M mutation positive patients was longer than that of T790M negative patients. Conclusion the mutation of T790M is the most common mechanism of acquired drug resistance of NSCLC to EGFR-TK1. Moreover, the possibility of T790M mutation in patients over 60 years old is much higher than that in patients younger than 60 years old. In addition, the loss of EGFR L833F mutation and the loss of FGFR1 gene amplification of AK T 2 gene amplification of PTEN gene deletion mutation and HRAS gene mutation, etc. Mutation may also be the mechanism of acquired drug resistance.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

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