本文關(guān)鍵詞： 慢性阻塞性肺疾病 冠心病 穩(wěn)定性心絞痛 心肺相關(guān) 中醫(yī)證候 血清標(biāo)志物 橘紅片 通心絡(luò)膠囊　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：大量的流行病學(xué)研究顯示心肺疾病往往互相影響,如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)后期常常出現(xiàn)肺心病心衰,或合并冠心病(coronary artery disease,CAD),而冠心病亦往往影響肺的通氣和換氣功能。西醫(yī)研究者已經(jīng)關(guān)注到這一現(xiàn)象,稱之為“心肺一體”,認(rèn)為共同的風(fēng)險因子產(chǎn)生了全身炎癥反應(yīng)過程,這導(dǎo)致了動脈粥樣硬化性疾病和COPD的進(jìn)展。炎癥在心血管和肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了主要作用,是“共同的溫床”。目前國際上關(guān)于COPD合并CAD的發(fā)病機(jī)制研究正處于起步階段,其機(jī)制包括低程度系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的激活、蛋白酶與抗蛋白酶失衡,而炎癥機(jī)制得到了大多數(shù)研究者的認(rèn)可。我國在2000余年前成書的《黃帝內(nèi)經(jīng)》就已經(jīng)初步建立“心(肺)-血-脈”循環(huán)系統(tǒng)概念,論述了心肺之間的密切聯(lián)系:心肺同居上焦胸腔之內(nèi),二臟位置相鄰,經(jīng)脈相連,生理相關(guān)�！峨y經(jīng)·三十二難》曰:“心者血,肺者氣,血為榮,氣為衛(wèi),相隨上下謂之營衛(wèi)”,說明心肺的關(guān)系主要表現(xiàn)為氣與血,營與衛(wèi)的關(guān)系,而心肺氣體交換和血液循環(huán)是一個統(tǒng)一的整體。肺主氣司呼吸,吐故納新,將體內(nèi)廢氣(CO2)排出體外,將空氣中的清氣(O2)吸入肺內(nèi),通過宗氣“貫心脈”的作用,使氧氣隨血液循環(huán)進(jìn)入全身而被臟腑組織所利用。心肺兩臟在生理功能上相互協(xié)調(diào),而在病理上,任何一臟發(fā)生病變都會相互影響。因此在繼承前人論述的基礎(chǔ)上,本研究提出“心肺相關(guān)”、“心肺同治”的新觀點(diǎn)。COPD合并CAD是復(fù)雜系統(tǒng)性疾病,對其治療應(yīng)該基于系統(tǒng)論的思想,關(guān)注心肺之間的相互影響。COPD患者持續(xù)存在氣道粘液高分泌,加重了通氣功能障礙,從而加重心肌氧的供需失衡;而CAD心絞痛的發(fā)作,也必將影響肺的通氣功能和運(yùn)動耐量。目前國內(nèi)外關(guān)于COPD合并CAD的臨床療效研究資料是缺乏的,而且COPD和CAD在臨床治療上存在著顯著的差異甚至是矛盾,如β-阻滯劑是CAD的基礎(chǔ)治療藥物,但COPD卻是其相對禁忌癥,可能導(dǎo)致氣道痙攣;β受體激動劑和抗膽堿能療法是治療COPD的重要部分,但這些藥物卻存在增加CAD事件的風(fēng)險。所以急需尋找既能減輕呼吸道癥狀,又能緩解心絞痛,并且無明顯毒負(fù)作用的治療方法與藥物。故而根據(jù)心肺相關(guān)理論及脈絡(luò)學(xué)說的核心“營衛(wèi)理論”,本研究探討了COPD合并CAD的發(fā)病機(jī)制,中醫(yī)證候分布特征,血清心肺特異性標(biāo)志物和炎癥因子分布特征及其相關(guān)性,設(shè)計(jì)并實(shí)施了隨機(jī)對照的臨床研究來評價化痰治肺的藥物橘紅片和通絡(luò)治心的藥物通心絡(luò)膠囊及兩藥聯(lián)合應(yīng)用心肺同治對COPD穩(wěn)定期(SCOPD)合并穩(wěn)定性心絞痛(stable angina pectoris,SAP)屬氣虛血瘀痰阻證患者的臨床療效及對血清炎癥標(biāo)志物的影響。從而為中醫(yī)心肺同治理論提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,開辟COPD合并CAD的臨床治療新途徑,提高對COPD合并CAD的中西醫(yī)結(jié)合診療水平。第一部分 慢性阻塞性肺疾病合并冠心病證候特征的病例回顧性研究目的:調(diào)查COPD合并CAD患者在急性加重期和穩(wěn)定期的中醫(yī)證候特征。方法:回顧性調(diào)查244例出院診斷為COPD合并CAD患者的病歷資料。結(jié)果:急性期與營衛(wèi)相關(guān)證型所占比例為141.4%,包括衛(wèi)氣虧虛證(53.3%)、衛(wèi)陽虧虛證(27.9%)、營陰虧虛證(13.1%)、衛(wèi)氣郁滯證(47.1%);穩(wěn)定期與營衛(wèi)相關(guān)證型所占比例為129.6%,包括衛(wèi)氣虧虛證(71.0%)、衛(wèi)陽虧虛證(22.4%)、營陰虧虛證(12.4%)、衛(wèi)氣郁滯證(23.8%),均覆蓋所有人群。在急性期與穩(wěn)定期營血瘀阻證所占比例無顯著差異(P0.05),而痰濁壅塞證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證則隨病情緩解明顯下降(P0.01)。加重期隨氣流受限程度分級加重,衛(wèi)氣虧虛證、衛(wèi)陽虧虛證、營血瘀阻證、痰濁壅塞證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證所占比例增加;營陰虧虛證、衛(wèi)氣郁滯證在各級患者間比例無顯著差異。穩(wěn)定期隨氣流受限程度分級加重,痰濁壅塞證所占比例增加;其余各證型在四組患者間比例無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。加重期痰熱瘀互結(jié)者105例占43.0%,但多與其他證型合并存在。穩(wěn)定期衛(wèi)氣或衛(wèi)陽虧虛與痰濁壅塞、營血瘀阻證合并存在者為108例,占51.4%。小結(jié):1通過病例回顧性調(diào)查分析顯示,COPD合并CAD無論在急性期還是穩(wěn)定期,與營衛(wèi)相關(guān)證候所占比例均覆蓋所有患者,營血瘀阻證所占比例分別為68.9%、66.2%無顯著差異,而痰濁壅塞證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證則隨著病情緩解明顯下降,分別由73.0%下降到61.4%,61.5%下降到6.7%,上述結(jié)果提示,宗氣虧虛,營衛(wèi)交會生化紊亂,痰、瘀、毒互結(jié)是COPD合并CAD心肺相關(guān)的核心病機(jī)。2加重期隨氣流受限程度分級加重,衛(wèi)氣虧虛證、衛(wèi)陽虧虛證、營血瘀阻證、痰濁壅塞證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證所占比例增加;而穩(wěn)定期隨氣流受限程度分級加重,痰濁壅塞證所占比例增加,其余證型所占比例無明顯變化,這說明隨著病情的波動與病變程度加重,其本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)體現(xiàn)的更加明顯。第二部分基于心肺相關(guān)理論探討心肺特異性標(biāo)志物及炎癥因子在SCOPD合并SAP患者中的意義目的:探究SCOPD合并SAP患者血清心肺特異性標(biāo)志物特征與關(guān)聯(lián),為中醫(yī)心肺相關(guān)理論提供客觀依據(jù)。方法:招募符合納入標(biāo)準(zhǔn)的SCOPD合并SAP患者242例,年齡與性別匹配的SCOPD患者60例,并選取健康體檢者作為對照組。采集受試者一般資料,抽取空腹靜脈血檢測N末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)、Clara細(xì)胞分泌蛋白-16(CC-16)、表面活性蛋白-D(SP-D),白介素-1β(IL-1β)、白介素-10(IL-10)及C反應(yīng)蛋白(CRP),并行肺功能檢測,比較上述指標(biāo)的差異,并進(jìn)行線性相關(guān)分析。結(jié)果:心肌標(biāo)志物NT-pro-BNP、c Tn I,肺臟標(biāo)志物SP-D及炎癥因子IL-1β、CRP在SCOPD組較對照組升高(P值皆0.05),合并冠心病之后其水平進(jìn)一步升高(P值皆0.05);肺臟標(biāo)志物CC-16和炎癥因子IL-10則與之相反,在SCOPD組較對照組降低(P0.05),合并冠心病之后其水平進(jìn)一步降低(P0.05)。亞組分析顯示在SCOPD患者中NT-pro-BNP在Ⅱ、Ⅲ級和Ⅰ級之間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);SP-D和IL-1β在Ⅲ級與Ⅰ、Ⅱ級患者間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,CC-16在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),隨氣流受限程度分級加重而降低;c Tn I、IL-10和CRP在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),隨氣流受限程度加重而升高。在SCOPD合并SAP患者中NT-pro-BNP、c Tn I、SP-D及IL-1β、IL-10、CRP在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),隨氣流受限程度加重而升高;CC-16在三組患者之間相互比較皆有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),隨氣流受限程度分級加重而降低。在SCOPD合并SAP不同冠脈狹窄程度患者間比較,c Tn I、SP-D、IL-1β、IL-10和CRP兩組間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),隨冠脈狹窄程度增加而升高;CC16兩組間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),隨冠狀動脈狹窄程度增加而降低。直線相關(guān)分析顯示在SCOPD合并SAP患者中NT-pro-BNP、c Tn I皆與CC16呈負(fù)相關(guān),與SP-D呈正相關(guān)。且NT-pro-BNP與炎癥因子IL-1β及IL-10之間呈正相關(guān);c Tn I及SP-D與CRP、IL-1β及IL-10之間皆呈正相關(guān);CC-16與CRP、IL-1β及IL-10之間皆呈負(fù)相關(guān)。小結(jié):1心肌標(biāo)記標(biāo)志物、肺臟標(biāo)志物、炎性因子在SCOPD及合并SAP患者中均表現(xiàn)出相同的變化規(guī)律,顯示與病變階段的相關(guān)性。2心肌標(biāo)志物c Tn I、肺臟標(biāo)志物CC-16、炎癥因子IL-10和CRP在SCOPD患者中隨氣流受限程度加重而相應(yīng)升高或降低,而SCOPD合并SAP患者中心肌標(biāo)志物NT-pro-BNP、c Tn I,肺臟標(biāo)志物SP-D、CC-16,炎癥因子IL-1β、IL-10、CRP均顯示出與氣流受限程度更強(qiáng)的相關(guān)性。3心肌標(biāo)志物c Tn I、肺臟標(biāo)志物SP-D、CC16,炎癥因子IL-1β、IL-10、CRP,隨冠脈狹窄程度的增加而表現(xiàn)出明顯變化。4直線相關(guān)分析顯示在SCOPD合并SAP患者中心肌標(biāo)志物NT-pro-BNP、c Tn I,肺臟標(biāo)志物SP-D、CC-16,具有相關(guān)性,且心肌標(biāo)志物c Tn I,肺臟標(biāo)志物SP-D、CC-16,均與炎癥因子IL-1β、IL-10、CRP具有相關(guān)性;心肌標(biāo)志物NT-pro-BNP與IL-1β、IL-10具有相關(guān)性。第三部分心肺同治干預(yù)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期合并穩(wěn)定性心絞痛患者的療效與機(jī)制研究目的:觀察心肺同治對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期(SCOPD)合并穩(wěn)定性心絞痛(SAP)患者的臨床療效。方法:將96例SCOPD合并SAP患者隨機(jī)分為對照組,橘紅片組,通心絡(luò)組和橘紅片加通心絡(luò)組,8周后評估臨床療效及對血清炎癥因子的影響。結(jié)果:與對照組比較,橘紅片顯著降低了咳嗽、咯痰評分及SGRQ評分,增加了FEV1,并降低了心絞痛持續(xù)時間、硝酸甘油用量、CRP、IL-1β、IL-10水平,(P0.05或0.01);通心絡(luò)顯著降低了心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及硝酸甘油用量,并降低了呼吸困難評分及CRP、IL-1β、IL-10水平,增加了FVC(P0.01或0.05);橘紅片聯(lián)合通心絡(luò)顯著改善了上述所有指標(biāo)(P值皆0.01),且優(yōu)于橘紅片(P0.05或0.01),部分指標(biāo)的改善優(yōu)于通心絡(luò)(P0.05或0.01)。小結(jié):1化痰治肺的中藥橘紅片不但能夠提高FEV1,改善肺功能及咳嗽、咯痰癥狀,降低SGRQ評分,改善生活質(zhì)量,而且也能減少SCOPD合并SAP患者心絞痛持續(xù)時間及硝酸甘油用量,并能夠抑制促炎因子的產(chǎn)生,提高抗炎因子的產(chǎn)生。2通絡(luò)治心的通心絡(luò)膠囊不僅能夠減少SCOPD合并SAP患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及硝酸甘油用量,而且能夠提高FVC和FEV1,改善肺功能,減輕呼吸困難,降低SGRQ評分,改善生活質(zhì)量,并能夠抑制促炎因子的產(chǎn)生,提高抗炎因子的表達(dá)。3橘紅片加通心絡(luò)膠囊心肺同治能夠全面改善SCOPD合并SAP患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,改善肺功能,抑制慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)對心肺的損傷,綜合療效優(yōu)于單一療法。抑制慢性持續(xù)性系統(tǒng)炎癥反應(yīng),是心肺同治法取效的重要機(jī)制。結(jié)論:1本研究以脈絡(luò)學(xué)說“營衛(wèi)理論”為指導(dǎo)探討“心肺相關(guān)”理論及臨床應(yīng)用價值,創(chuàng)新性地提出宗氣虧虛,營衛(wèi)交會生化紊亂,痰瘀毒互結(jié)為COPD合并CAD的核心病機(jī),通過營衛(wèi)辨證對其證候進(jìn)行分型,調(diào)查COPD合并CAD患者的證候分布特征,并首次比較了患者血清心肺特異性標(biāo)志物及炎癥因子的分布特征,同時分析其相互關(guān)聯(lián)性,為心肺相關(guān)理論提供依據(jù)。首次對SCOPD合并SAP屬氣虛血瘀痰阻證的96例患者,通過化痰治肺中藥橘紅片、通絡(luò)治心中藥通心絡(luò)膠囊、“心肺同治”的橘紅片加通心絡(luò)膠囊臨床對照研究,評估其臨床療效及對炎癥因子的影響,為中醫(yī)心肺同治理論提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,開啟COPD合并CAD的臨床治療新途徑。2病例回顧性調(diào)查分析顯示,COPD合并CAD無論在急性期還是穩(wěn)定期,與營衛(wèi)相關(guān)證候所占比例均覆蓋所有患者,提示宗氣虧虛,營衛(wèi)交會生化紊亂,痰、瘀、毒互結(jié)是COPD合并CAD心肺相關(guān)的核心病機(jī)。隨著病情波動與病變程度加重相關(guān)證候的變化規(guī)律更進(jìn)一步證實(shí)其本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)。3 SCOPD合并SAP患者血清心臟標(biāo)志物、肺臟標(biāo)志物、炎性因子皆出現(xiàn)明顯變化,這些變化與氣流受限程度及冠脈狹窄程度均相關(guān),進(jìn)一步分析顯示血清心與肺特異性標(biāo)志物之間具有線性相關(guān)性,并與炎癥因子相關(guān),這為心肺相關(guān)理論提供了數(shù)據(jù)支撐。4橘紅片加通心絡(luò)膠囊心肺同治能夠全面改善SCOPD合并SAP患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,改善肺功能,抑制慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)對心肺的損傷,綜合療效優(yōu)于單一療法。表明以“心肺相關(guān)”理論為指導(dǎo),采取心肺同治療法對改善COPD合并CAD患者的臨床癥狀,延緩病情發(fā)展,提高生活質(zhì)量具有重要意義,抑制慢性持續(xù)性系統(tǒng)炎癥反應(yīng),是心肺同治法取效的重要機(jī)制。
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【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R259

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