發(fā)布時(shí)間：2018-02-03 02:51

  本文關(guān)鍵詞： 非霍奇金淋巴瘤 PD-L1 可溶性PD-L1 西達(dá)本胺 來(lái)那度胺　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景和目的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)是一種多種淋巴組織來(lái)源的惡性腫瘤。PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤免疫逃逸機(jī)制中起到重要作用。惡性腫瘤患者的外周血可溶性 PD-L1(soluble programmed death ligand 1,sPD-Ll)水平升高,且升高的水平對(duì)評(píng)估預(yù)后有一定意義,但在NHL領(lǐng)域的研究十分有限,且其應(yīng)用價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。西達(dá)本胺和來(lái)那度胺是兩種治療NHL的新型藥物,作用機(jī)制尚不明了。它們是否影響PD-1/PD-L1信號(hào)通路,能否與PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用,仍有待進(jìn)一步的研究。本研究分為兩部分,第一部分將研究外周血sPD-Ll在各種亞型的NHL中的表達(dá)情況,分析它與腫瘤組織中PD-L1水平的相關(guān)性、與預(yù)后指標(biāo)和治療反應(yīng)的關(guān)系。從而探討它在評(píng)價(jià)預(yù)后、評(píng)估療效、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情、發(fā)現(xiàn)微小殘留病灶方面的價(jià)值。第二部分則在體外實(shí)驗(yàn)中研究西達(dá)本胺或來(lái)那度胺對(duì)PD-L1表達(dá)的影響,為西達(dá)本胺和來(lái)那度胺在靶向治療中的應(yīng)用探索理論基礎(chǔ)。方法本研究納入2016年5月至2017年5月在北京協(xié)和醫(yī)院初診的NHL患者。通過(guò)ELISA檢測(cè)患者初診時(shí)和4程治療后的外周血血漿中sPD-L1,分析NHL患者與正常健康對(duì)照之間、不同病理亞型之間、不同預(yù)后指標(biāo)亞組中、不同治療反應(yīng)亞組中外周血sPD-Ll水平的差異性,及治療前后外周血sPD-Ll水平的差異性。對(duì)NHL患者的病理組織進(jìn)行免疫熒光雙染,檢測(cè)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)率,并與外周血sPD-L1水平進(jìn)行相關(guān)性分析。通過(guò)IFN-γ誘導(dǎo)PD-L1高表達(dá),用西達(dá)本胺或來(lái)那度胺處理PD-L1高表達(dá)細(xì)胞,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、Westem-blot、qRT-PCR檢測(cè)PD-L1(+)細(xì)胞比例、PD-L1蛋白水平、PD-LlmRNA水平是否受到抑制。結(jié)果本研究納入NHL患者共97例�；颊叩耐庵苎猻PD-Ll高于正常健康對(duì)照的外周血sPD-Ll,中位值分別為 106.2pg/mL和2.910pg/mL,p0.0001。以50.80pg/mL為cut-off值,其敏感性和特異性分別為82.47%、92.54%。B-NHL患者的外周血sPD-L 1低于T-NHL患者。Non-GCB型DLBCL患者與GCB型DLBCL患者的外周血sPD-LI水平無(wú)顯著性差異。對(duì)比血清LDH≤250U/L與血清LDH250U/L、IPI0-2與IPI3-5、EBV+與EBV-、有噬血細(xì)胞綜合征與無(wú)噬血細(xì)胞綜合征的患者外周血sPD-Ll水平,均有顯著性差異。外周血sPD-L1水平與腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率正相關(guān)。不同治療反應(yīng)的患者的外周血sPD-Ll水平無(wú)顯著性差異。治療前后的外周血sPD-L1水平無(wú)顯著性差異。西達(dá)本胺處理的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞相比對(duì)照組細(xì)胞,PD-L1(+)細(xì)胞比例、蛋白水平、mRNA水平上升。來(lái)那度胺處理的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞相比對(duì)照組細(xì)胞,PD-L1 mRNA水平及蛋白水平顯著上升,但OCI-ly3細(xì)胞表面PD-L1(+)的細(xì)胞比例有所下降。結(jié)論NHL患者的外周血sPD-L1水平升高。T-NHL患者的外周血sPD-L1高于B-NHL患者的外周血sPD-L1。外周血sPD-L1水平與腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率有相關(guān)性。腫瘤細(xì)胞上的PD-L1可能是外周血sPD-Ll的來(lái)源之一。血清LDH、IPI評(píng)分、EBV感染、噬血細(xì)胞綜合征是影響外周血sPD-L1水平的因素。預(yù)后越差的患者,初診時(shí)外周血sPD-Ll水平越高。西達(dá)本胺上調(diào)NHL細(xì)胞系中PD-L1+細(xì)胞比例、PD-L1蛋白水平、mRNA水平;來(lái)那度胺上調(diào)PD-L1 mRNA水平及蛋白水平,但使NHL細(xì)胞系表面PD-L1(+)的細(xì)胞比例下降。
[Abstract]:The expression of PD - L1 ( PD - L1 ) in peripheral blood plasma ( PD - L1 ) and PD - L1 ( PD - L1 ) in patients with NHL were studied . The levels of PD - L1 mRNA and protein in peripheral blood of NHL patients were significantly higher than those in control group .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R733.1

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本文編號(hào)：1486201