本文關鍵詞： 非霍奇金淋巴瘤 PD-L1 可溶性PD-L1 西達本胺 來那度胺　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景和目的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)是一種多種淋巴組織來源的惡性腫瘤。PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤免疫逃逸機制中起到重要作用。惡性腫瘤患者的外周血可溶性 PD-L1(soluble programmed death ligand 1,sPD-Ll)水平升高,且升高的水平對評估預后有一定意義,但在NHL領域的研究十分有限,且其應用價值尚存在爭議。西達本胺和來那度胺是兩種治療NHL的新型藥物,作用機制尚不明了。它們是否影響PD-1/PD-L1信號通路,能否與PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用,仍有待進一步的研究。本研究分為兩部分,第一部分將研究外周血sPD-Ll在各種亞型的NHL中的表達情況,分析它與腫瘤組織中PD-L1水平的相關性、與預后指標和治療反應的關系。從而探討它在評價預后、評估療效、動態(tài)監(jiān)測病情、發(fā)現(xiàn)微小殘留病灶方面的價值。第二部分則在體外實驗中研究西達本胺或來那度胺對PD-L1表達的影響,為西達本胺和來那度胺在靶向治療中的應用探索理論基礎。方法本研究納入2016年5月至2017年5月在北京協(xié)和醫(yī)院初診的NHL患者。通過ELISA檢測患者初診時和4程治療后的外周血血漿中sPD-L1,分析NHL患者與正常健康對照之間、不同病理亞型之間、不同預后指標亞組中、不同治療反應亞組中外周血sPD-Ll水平的差異性,及治療前后外周血sPD-Ll水平的差異性。對NHL患者的病理組織進行免疫熒光雙染,檢測腫瘤細胞中PD-L1的表達率,并與外周血sPD-L1水平進行相關性分析。通過IFN-γ誘導PD-L1高表達,用西達本胺或來那度胺處理PD-L1高表達細胞,通過流式細胞術、Westem-blot、qRT-PCR檢測PD-L1(+)細胞比例、PD-L1蛋白水平、PD-LlmRNA水平是否受到抑制。結果本研究納入NHL患者共97例�；颊叩耐庵苎猻PD-Ll高于正常健康對照的外周血sPD-Ll,中位值分別為 106.2pg/mL和2.910pg/mL,p0.0001。以50.80pg/mL為cut-off值,其敏感性和特異性分別為82.47%、92.54%。B-NHL患者的外周血sPD-L 1低于T-NHL患者。Non-GCB型DLBCL患者與GCB型DLBCL患者的外周血sPD-LI水平無顯著性差異。對比血清LDH≤250U/L與血清LDH250U/L、IPI0-2與IPI3-5、EBV+與EBV-、有噬血細胞綜合征與無噬血細胞綜合征的患者外周血sPD-Ll水平,均有顯著性差異。外周血sPD-L1水平與腫瘤細胞PD-L1陽性率正相關。不同治療反應的患者的外周血sPD-Ll水平無顯著性差異。治療前后的外周血sPD-L1水平無顯著性差異。西達本胺處理的實驗組細胞相比對照組細胞,PD-L1(+)細胞比例、蛋白水平、mRNA水平上升。來那度胺處理的實驗組細胞相比對照組細胞,PD-L1 mRNA水平及蛋白水平顯著上升,但OCI-ly3細胞表面PD-L1(+)的細胞比例有所下降。結論NHL患者的外周血sPD-L1水平升高。T-NHL患者的外周血sPD-L1高于B-NHL患者的外周血sPD-L1。外周血sPD-L1水平與腫瘤細胞PD-L1陽性率有相關性。腫瘤細胞上的PD-L1可能是外周血sPD-Ll的來源之一。血清LDH、IPI評分、EBV感染、噬血細胞綜合征是影響外周血sPD-L1水平的因素。預后越差的患者,初診時外周血sPD-Ll水平越高。西達本胺上調NHL細胞系中PD-L1+細胞比例、PD-L1蛋白水平、mRNA水平;來那度胺上調PD-L1 mRNA水平及蛋白水平,但使NHL細胞系表面PD-L1(+)的細胞比例下降。
[Abstract]:The expression of PD - L1 ( PD - L1 ) in peripheral blood plasma ( PD - L1 ) and PD - L1 ( PD - L1 ) in patients with NHL were studied . The levels of PD - L1 mRNA and protein in peripheral blood of NHL patients were significantly higher than those in control group .

【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R733.1

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