本文關(guān)鍵詞： 慢性應(yīng)激 β腎上腺素受體 巨噬細(xì)胞 預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境 CCL2 CCR2　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：應(yīng)激是激源(stressor)刺激引起的機(jī)體全身性非特異性適應(yīng)反應(yīng)。對(duì)激源刺激的應(yīng)答主要引起下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)的活動(dòng)增強(qiáng),導(dǎo)致兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素及其他應(yīng)激相關(guān)激素釋放,尤其是長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)(慢性應(yīng)激)時(shí),應(yīng)激相關(guān)激素的持續(xù)釋放可對(duì)疾病的進(jìn)展及預(yù)后(特別是腫瘤)產(chǎn)生更為深遠(yuǎn)的影響。近年來,大量的研究結(jié)果表明,原發(fā)腫瘤分泌的腫瘤相關(guān)因子(tumor derived factor)可通過自分泌和旁分泌的方式,遠(yuǎn)距離地調(diào)變未來轉(zhuǎn)移的器官(預(yù)轉(zhuǎn)移器官,pre-metastatic organs),形成有利于腫瘤細(xì)胞定植和生長(zhǎng)的微環(huán)境(預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境,pre-metastatic microenvironment)。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂,機(jī)體內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)的擾動(dòng)亦可能影響預(yù)轉(zhuǎn)移器官微環(huán)境的重塑。然而,機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用長(zhǎng)期以來一直被忽視。在本研究中,我們采用慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(chronic unpredictable stress,CUS)小鼠模型,探索慢性應(yīng)激及β腎上腺素能信號(hào)活化對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的影響。主要研究結(jié)果如下:1.慢性心理應(yīng)激通過激活β腎上腺素能信號(hào)促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移我們給予Balb/C雌性小鼠CUS刺激,或采用β-AR激動(dòng)劑異丙腎上腺素(ISO)腹腔注射以模擬慢性心理應(yīng)激反應(yīng)中兒茶酚胺水平升高,連續(xù)5天,隨后皮下接種4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞,并繼續(xù)每天給予CUS或ISO刺激。21天后,觀察小鼠肺組織中腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成。結(jié)果顯示,CUS及ISO組小鼠肺轉(zhuǎn)移灶明顯多于對(duì)照組,表明CUS可促進(jìn)小鼠乳腺癌自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移。應(yīng)用6-OHDA化學(xué)性切割腎上腺素能神經(jīng)末梢或腹腔注射β-AR廣譜抑制劑普萘洛爾,均可明顯逆轉(zhuǎn)CUS/ISO誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移,提示慢性應(yīng)激條件下兒茶酚胺持續(xù)釋放誘導(dǎo)的β腎上腺素能信號(hào)活化可促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。2.β腎上腺素能信號(hào)激活促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移性定植腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移部位的定植和增殖是轉(zhuǎn)移性腫瘤形成的限速步驟。我們利用實(shí)驗(yàn)性腫瘤轉(zhuǎn)移模型,即通過尾靜脈注射小鼠乳腺癌細(xì)胞(主要引起腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移),探索β腎上腺素能信號(hào)對(duì)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移性肺定植的影響。我們觀察到,用ISO預(yù)刺激小鼠僅3天,即可明顯地促進(jìn)循環(huán)乳腺癌細(xì)胞在肺部定植,6-OHDA和普萘洛爾則可有效地抑制CUS或ISO誘導(dǎo)的肺轉(zhuǎn)移灶形成。采用自發(fā)乳腺癌MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究進(jìn)一步證實(shí),在腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移期給予CUS或ISO刺激,可加速肺轉(zhuǎn)移灶的形成。我們的研究結(jié)果提示,在慢性心理應(yīng)激狀態(tài)下,β腎上腺素能信號(hào)持續(xù)活化可調(diào)變預(yù)轉(zhuǎn)移期小鼠肺組織微環(huán)境,促進(jìn)播散的乳腺癌細(xì)胞歸巢及加速肺組織中轉(zhuǎn)移灶的形成。3.巨噬細(xì)胞在β腎上腺素能信號(hào)激活誘導(dǎo)的肺預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用多種類型的免疫細(xì)胞參與預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成。為了探索預(yù)轉(zhuǎn)移期肺組織中受兒茶酚胺影響的免疫細(xì)胞類型,我們利用Balb/C裸鼠(先天性胸腺缺陷的突變小鼠)、NSG小鼠(缺乏成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞和功能性NK細(xì)胞)重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,T、B、NK細(xì)胞可能不是受ISO影響在預(yù)轉(zhuǎn)移期發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞。然而,當(dāng)我們通過尾靜脈注射巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體,去除小鼠循環(huán)及組織中的單核/巨噬細(xì)胞后,ISO誘導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺中的定植明顯減少。給予小鼠鼻腔滴入氯膦酸二鈉脂質(zhì)體,特異性地去除小鼠肺組織中的巨噬細(xì)胞,亦可明顯逆轉(zhuǎn)ISO誘導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺中轉(zhuǎn)移性定植。這些結(jié)果提示,巨噬細(xì)胞是受β腎上腺素能信號(hào)誘導(dǎo)的主要效應(yīng)細(xì)胞,巨噬細(xì)胞在肺預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成中發(fā)揮主導(dǎo)作用。4.β腎上腺素能信號(hào)激活誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在肺組織中聚集為了進(jìn)一步研究在慢性應(yīng)激條件下,巨噬細(xì)胞在預(yù)轉(zhuǎn)移肺中的作用,我們首先觀察了兒茶酚胺誘導(dǎo)后肺組織中巨噬細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示,用ISO刺激小鼠5天后,即可見肺組織中CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯增多,提示體內(nèi)兒茶酚胺水平升高可促進(jìn)巨噬細(xì)胞在肺組織中聚集。皮下接種4T1細(xì)胞亦可導(dǎo)致小鼠肺組織中CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞數(shù)量增多,表明腫瘤細(xì)胞可能通過旁分泌的方式促進(jìn)肺組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。然而,用ISO刺激皮下接種4T1細(xì)胞的小鼠后,肺組織中CD11b+F4/80+陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)最為顯著,提示兒茶酚胺和腫瘤細(xì)胞源性相關(guān)因子對(duì)荷瘤小鼠肺預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境可產(chǎn)生疊加效應(yīng)。流式細(xì)胞分析結(jié)果顯示,皮下接種4T1細(xì)胞或ISO刺激均可導(dǎo)致小鼠外周血、脾臟及骨髓中Ly6C+CD11b+CD115+單核細(xì)胞的比例升高。然而,當(dāng)荷瘤小鼠給予ISO刺激后,單核細(xì)胞的數(shù)量變化為最顯著。應(yīng)用抗F4/80單克隆抗體及免疫組化染色分析結(jié)果證實(shí),與單獨(dú)皮下接種4T1細(xì)胞組相比,ISO刺激皮下接種4T1細(xì)胞的小鼠肺中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)更為顯著,可見F4/80+巨噬細(xì)胞聚集于肺終末支氣管周圍,且隨時(shí)間的延長(zhǎng),巨噬細(xì)胞的數(shù)量可進(jìn)一步增多。我們的實(shí)驗(yàn)證實(shí),在腫瘤細(xì)胞到達(dá)肺組織之前,兒茶酚胺誘導(dǎo)的β腎上腺素能信號(hào)激活可誘導(dǎo)骨髓單核細(xì)胞動(dòng)員及肺組織中巨噬細(xì)胞聚集。5.慢性心理應(yīng)激刺激肺組織CCL2表達(dá)為了探索兒茶酚胺誘導(dǎo)肺組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的分子機(jī)制,我們給予小鼠CUS或ISO連續(xù)刺激5天后,通過ELISA法檢測(cè)肺組織裂解物中單核/巨噬細(xì)胞趨化因子CCL-2的表達(dá)。結(jié)果顯示,CUS或ISO預(yù)刺激可導(dǎo)致肺組織中CCL2的表達(dá)水平明顯升高,普萘洛爾可明顯逆轉(zhuǎn)CUS誘導(dǎo)的CCL2表達(dá)上調(diào),提示慢性應(yīng)激通過激活β腎上腺素能信號(hào)促進(jìn)肺組織中CCL2的表達(dá)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí),ISO刺激或皮下接種腫瘤細(xì)胞均能明顯地增強(qiáng)肺組織中CCL2的表達(dá),而ISO刺激荷瘤小鼠則可進(jìn)一步上調(diào)肺組織中CCL2的水平,提示預(yù)轉(zhuǎn)移期兒茶酚胺水平升高是影響預(yù)轉(zhuǎn)移肺微環(huán)境的重要因素。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),ISO能明顯刺激原代肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中CCL2的表達(dá),β-AR/PKA通路抑制劑普萘洛爾及H89可有效地抑制ISO誘導(dǎo)的CCL2表達(dá)上調(diào)。ELISA分析結(jié)果顯示,CUS刺激的荷瘤小鼠肺組織中NE水平明顯升高,且與肺組織中CCL2表達(dá)上調(diào)相對(duì)應(yīng)。這些結(jié)果提示,慢性應(yīng)激條件下兒茶酚胺持續(xù)釋放可通過激活β-AR/PKA通路,誘導(dǎo)小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中CCL2表達(dá),從而吸引循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入肺組織。6.ISO誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)CCR2CCR2是CCL2的受體。趨化因子與趨化因子受體結(jié)合,可通過激活多種信號(hào)通路,介導(dǎo)細(xì)胞的遷移、生長(zhǎng)及活化。為了探索在兒茶酚胺誘導(dǎo)下巨噬細(xì)胞表面趨化因子受體的表達(dá)是否發(fā)生改變以及趨化因子受體表達(dá)水平升高是否與肺組織中巨噬細(xì)胞聚集有關(guān),我們觀察了外周血中單核細(xì)胞表面CCR2表達(dá)的變化。結(jié)果顯示,腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移期間ISO刺激可導(dǎo)致小鼠外周血單核細(xì)胞中CCR2表達(dá)明顯升高。給予小鼠腹腔注射CCL2中和性抗體,則可明顯地抑制CUS或ISO誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在肺組織中的浸潤(rùn)。我們又以人單核細(xì)胞系THP-1及小鼠單核細(xì)胞系Raw264.7為細(xì)胞模型,證實(shí)ISO刺激確實(shí)能明顯促進(jìn)人單核細(xì)胞及小鼠單核細(xì)胞中CCR2表達(dá)上調(diào),H89或普萘洛爾均能明顯逆轉(zhuǎn)ISO的效應(yīng),表明ISO通過激活β-AR/PKA信號(hào)通路,促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)CCR2。腹腔注射普萘洛爾可減少小鼠肺組織中轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量達(dá)~90%,提示在預(yù)轉(zhuǎn)移期阻斷β腎上腺素能信號(hào)通路激活有可能控制腫瘤轉(zhuǎn)移的重要限速步驟。綜上所述,我們的研究結(jié)果證實(shí),慢性心理應(yīng)激誘導(dǎo)的β腎上腺素能信號(hào)可促進(jìn)骨髓中單核細(xì)胞動(dòng)員、遷出及進(jìn)入外周血循環(huán)。同時(shí),通過激活CCL2/CCR2軸,上調(diào)單核/巨噬細(xì)胞中CCR2的表達(dá)及肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中CCL2的表達(dá),誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向肺組織趨化、浸潤(rùn),調(diào)變預(yù)轉(zhuǎn)移肺組織微環(huán)境,從而促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺組織中的浸潤(rùn)及定植。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1468849