發(fā)布時(shí)間：2018-01-26 14:46

  本文關(guān)鍵詞： 肝癌 慢性應(yīng)激 交感神經(jīng)系統(tǒng) β2腎上腺素能受體 轉(zhuǎn)移　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：1.研究背景和意義肝癌是最常見的惡性腫瘤之一,超過一半的肝癌患者來自于中國。肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后較差的主要原因。研究肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對于肝癌的治療有重要的意義。目前,醫(yī)學(xué)模式已經(jīng)向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變,社會(huì)心理因素對惡性腫瘤的影響引起了越來越多的關(guān)注。研究表明惡性腫瘤患者長期處于應(yīng)激狀態(tài),慢性應(yīng)激被證實(shí)通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞,腫瘤微環(huán)境和機(jī)體免疫系統(tǒng)等影響腫瘤的進(jìn)展。慢性應(yīng)激能夠促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)活化釋放兒茶酚胺類應(yīng)激激素,交感神經(jīng)系統(tǒng)對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有調(diào)控作用,去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)被證實(shí)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移。但慢性應(yīng)激是否通過激活SNS調(diào)控肝癌的轉(zhuǎn)移還未見報(bào)道,因此,研究肝癌患者慢性應(yīng)激狀態(tài)對腫瘤進(jìn)展的影響將從心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌的全新角度闡釋肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,揭示慢性應(yīng)激促肝癌轉(zhuǎn)移的新理論。腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力的改變是一個(gè)復(fù)雜的過程,腫瘤細(xì)胞骨架重塑,細(xì)胞粘附力改變以及上皮-間質(zhì)樣轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)的發(fā)生是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要因素。交感神經(jīng)末梢分布于多種腫瘤組織,研究表明應(yīng)激激素NE能夠通過激動(dòng)卵巢癌細(xì)胞表面腎上腺素受體(Adrenergic receptors,ARs)介導(dǎo)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá),調(diào)控卵巢癌細(xì)胞發(fā)生EMT;還能夠通過激活β-AR/HIF-1α信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT,進(jìn)而調(diào)控胃癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。肝癌患者長期的慢性應(yīng)激狀態(tài)是否通過激活SNS釋放應(yīng)激激素直接激動(dòng)肝癌細(xì)胞表面ARs,介導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生EMT仍不清楚。本研究的目的是:1.研究肝癌患者慢性應(yīng)激狀態(tài)對肝癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響;2.探討慢性應(yīng)激激活交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控肝癌細(xì)胞關(guān)鍵ARs及下游信號通路活化促肝癌細(xì)胞EMT發(fā)生的分子機(jī)制。闡明慢性應(yīng)激促肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制將為尋找防治肝癌轉(zhuǎn)移的新策略提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。2.主要研究方法(1)通過心率變異分析儀檢測肝癌患者應(yīng)激指數(shù)和心率變異性(Heart rate variability,HRV)指標(biāo)變化情況,利用ELISA檢測肝癌患者血中NE和腎上腺素(Epinephrine,EPI)的濃度;建立肝癌患者慢性應(yīng)激評價(jià)體系,并分析肝癌患者慢性應(yīng)激狀態(tài)與肝癌患者臨床病理特征,術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存時(shí)間的相關(guān)性。(2)構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)熒光素酶基因的肝癌細(xì)胞株(SMMC-7721-Luc-cherry),并以此細(xì)胞建立裸鼠慢性應(yīng)激-肝癌原位移植瘤模型,利用小動(dòng)物成像系統(tǒng)觀察慢性應(yīng)激狀態(tài)對肝癌原位移植瘤轉(zhuǎn)移的影響,研究慢性應(yīng)激對荷瘤裸鼠生存時(shí)間的影響。(3)基于裸鼠慢性應(yīng)激-肝癌原位移植瘤模型,利用小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)觀察6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamin,6-OHDA)化學(xué)性去除交感神經(jīng)末梢后慢性應(yīng)激刺激對移植瘤模型中肝癌轉(zhuǎn)移的影響,闡明慢性應(yīng)激通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。(4)RT-PCR和免疫熒光檢測肝癌細(xì)胞表達(dá)ARs情況,利用交感神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素等)和多種腎上腺素受體阻滯劑(普萘洛爾等)作用于肝癌細(xì)胞,通過Transwell侵襲和遷移實(shí)驗(yàn),劃痕實(shí)驗(yàn),Western blot等離體研究交感神經(jīng)遞質(zhì)對肝癌細(xì)胞侵襲和遷移的影響,篩選出介導(dǎo)肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力改變的重要腎上腺素能受體亞類。(5)利用慢病毒質(zhì)粒干擾與調(diào)控肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)的腎上腺素受體亞型,基于慢性應(yīng)激-裸鼠肝癌原位移植瘤模型研究明確在慢性應(yīng)激調(diào)控肝癌轉(zhuǎn)移的進(jìn)程中,發(fā)揮關(guān)鍵作用的腎上腺素能受體亞型。(6)通過慢病毒質(zhì)粒干擾或特異性阻滯劑阻斷關(guān)鍵腎上腺素受體,利用Transwell侵襲和遷移實(shí)驗(yàn),Western blot實(shí)驗(yàn)等,研究激動(dòng)關(guān)鍵腎上腺素受體介導(dǎo)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)因子表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,明確肝癌細(xì)胞EMT重要基因的調(diào)控作用。(7)利用原子力顯微鏡,免疫熒光等技術(shù)研究激動(dòng)肝癌細(xì)胞關(guān)鍵腎上腺素受體促其轉(zhuǎn)移進(jìn)程中,細(xì)胞形態(tài),細(xì)胞骨架和細(xì)胞硬度等生物力學(xué)特征的變化,證實(shí)肝癌細(xì)胞在這一進(jìn)程中發(fā)生了EMT。(8)通過PCR芯片檢測與調(diào)控肝癌進(jìn)展相關(guān)的84種基因,找到激動(dòng)肝癌細(xì)胞關(guān)鍵腎上腺素能受體參與調(diào)控EMT進(jìn)程的重要信號分子,探討激動(dòng)關(guān)鍵腎上腺素受體對該信號分子的調(diào)控作用。(9)利用雙熒光素酶報(bào)告基因檢測系統(tǒng)和染色質(zhì)免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation,Ch IP)實(shí)驗(yàn)等,研究關(guān)鍵AR及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在介導(dǎo)EMT調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活化中的作用,闡明激動(dòng)關(guān)鍵AR介導(dǎo)下游信號通路活化促肝癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制。(10)通過免疫組化實(shí)驗(yàn)等研究臨床肝癌標(biāo)本中關(guān)鍵信號分子的表達(dá)情況及其與肝癌患者應(yīng)激指數(shù),應(yīng)激激素和患者臨床病理特征以及預(yù)后的相關(guān)性。3.結(jié)果(1)心率變異分析和血液NE和EPI濃度檢測結(jié)果顯示:肝癌患者應(yīng)激指數(shù),HRV水平分別與應(yīng)激激素具有明顯的相關(guān)性,利用三者聯(lián)合可以較好的評估肝癌患者慢性應(yīng)激狀態(tài)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)激指數(shù)高低與腫瘤大小,血管癌栓,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,TNM分期,術(shù)后復(fù)發(fā)情況明顯相關(guān),還與肝癌患者的無疾病生存期和總生存期呈負(fù)相關(guān)關(guān)系;HRV時(shí)間域指標(biāo)竇性心搏RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(Standard deviation of the NN intervals,SDNN;相鄰RR間期差值的均方根(Square root of the mean squared differences of successive NN intervals,RMSSD)和頻率域指標(biāo)低頻率(Low frequency,LF),高頻率(High frequency,HF),總功率(Total power,TP)的高低與肝癌患者的無疾病生存期,總生存期呈正相關(guān)�；颊哐袘�(yīng)激激素NE濃度與血管癌栓,TNM分期,術(shù)后復(fù)發(fā)具有明顯相關(guān)性;EPI濃度與腫瘤大小,血管癌栓,分化程度,TNM分期和術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān);且NE和EPI濃度均與肝癌患者無疾病生存期和總生存期呈負(fù)相關(guān)。(2)小動(dòng)物活體成像結(jié)果提示:慢性應(yīng)激能夠促進(jìn)肝癌原位移植瘤模型中肝癌的肝內(nèi)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;ELISA檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激能夠促進(jìn)裸鼠肝組織內(nèi)NE和EPI濃度上升,高濃度的NE和EPI可能與模型中肝癌的轉(zhuǎn)移有關(guān);生存分析提示慢性應(yīng)激能夠明顯縮短荷瘤裸鼠的總生存期。(3)6-OHDA去除交感神經(jīng)纖維后,明顯降低了慢性應(yīng)激刺激對移植瘤模型中肝癌轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用;肝組織內(nèi)的NE和EPI濃度也明顯降低;去除交感神經(jīng)末梢后能夠延長慢性應(yīng)激狀態(tài)下荷瘤裸鼠的總生存期。(4)免疫熒光和Western blot檢測發(fā)現(xiàn)多種肝癌細(xì)胞表達(dá)腎上腺素能受體。Transwell,劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:去甲腎上腺素能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移,利用阻滯劑阻斷β-ARs能夠抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移,而α-ARs阻滯劑抑制肝癌細(xì)胞侵襲和遷移的作用不明顯。RT-PCR和Western blot檢測與侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白發(fā)現(xiàn):激動(dòng)肝癌細(xì)胞β-ARs上皮樣標(biāo)記E-cadherin下調(diào),間質(zhì)樣標(biāo)記N-cadherin和Vimentin上調(diào),阻斷β-ARs后這種調(diào)控作用受到抑制;而阻斷β-ARs對基質(zhì)金屬蛋白酶2和9(matrix metalloproteinase 2,MMP2;matrix metalloproteinase 9,MMP9)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等的抑制作用不明顯。(5)利用慢病毒干擾質(zhì)粒分別干擾β1-,β2-,β3-AR,小動(dòng)物活體成像結(jié)果提示:干擾β2-AR能夠抑制慢性應(yīng)激促移植瘤模型中肝癌的肝內(nèi)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用,而干擾β1,β3-AR對肝癌轉(zhuǎn)移的影響不大;生存分析還發(fā)現(xiàn)干擾β2-AR能夠延長慢性應(yīng)激狀態(tài)下荷瘤裸鼠的總生存期。(6)Transwell侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),激動(dòng)β2-AR能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲和遷移,干擾或阻滯β2-AR能夠抑制肝癌細(xì)胞侵襲和遷移;Western blot結(jié)果證實(shí)異丙腎上腺素(Isoprenaline,ISO)激動(dòng)β2-AR能夠抑制肝癌細(xì)胞E-cadherin的表達(dá),促進(jìn)N-cadherin和Vimentin的表達(dá),干擾或特異性阻斷β2-AR能夠抑制ISO對這三個(gè)蛋白的調(diào)控作用。RT-PCR和Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)激動(dòng)β2-AR能夠促進(jìn)EMT調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Vimentin的表達(dá),干擾或阻滯后能夠抑制其表達(dá)。(7)原子力顯微鏡觀察掃描后發(fā)現(xiàn):激動(dòng)β2-AR能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化,細(xì)胞間緊密連接減弱,伸出偽足,細(xì)胞表面顆粒增多,粗燥程度變大,特異性阻斷β2-AR后,能夠抑制細(xì)胞形態(tài)的改變。免疫熒光檢測骨架蛋白Vimentin和F-肌動(dòng)蛋白(F-actin)后發(fā)現(xiàn)激動(dòng)β2-AR促進(jìn)Vimentin表達(dá)上調(diào)和F-actin累積,且F-actin出現(xiàn)異常排列和形態(tài),阻滯β2-AR后Vimentin表達(dá)和F-actin累積減少,細(xì)胞骨架重塑受到抑制。原子力顯微鏡檢測肝癌細(xì)胞硬度后發(fā)現(xiàn),ISO能夠降低肝癌細(xì)胞硬度(硬度越小說明細(xì)胞的形變能力越大),阻滯了β2-AR后肝癌細(xì)胞的硬度升高。(8)PCR芯片結(jié)果提示:與對照組相比,ISO激動(dòng)肝癌細(xì)胞β2-AR能夠調(diào)控基因表達(dá)差異大于5倍以上的,且與肝癌進(jìn)展相關(guān)的基因有8個(gè):ANGPT2,CCL5,EGF,LEF1,MTDH,STAT3,PIN1;其中CDH1(E-cadherin)為明顯下調(diào)的基因。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),與激動(dòng)劑組相比,ISO+ICI118551(β2-AR特異性阻滯劑)組表達(dá)下調(diào)超過5倍的基因有4個(gè):Myc,CCND1,LEF1;而CDH1(E-cadherin)明顯上調(diào)。其中LEF1和CDH1(E-cadherin)基因的在兩組中表達(dá)差異有明顯此消彼長的現(xiàn)象,說明激動(dòng)β2-AR對上述兩個(gè)基因具有明顯的調(diào)控作用。利用RT-PCR和Western blot驗(yàn)證LEF1(CDH1(E-cadherin)在之前的研究中已經(jīng)證實(shí)了β2-AR對其表達(dá)的調(diào)控作用)在SMMC-7721和Hep G2肝癌細(xì)胞的表達(dá)發(fā)現(xiàn),激動(dòng)β2-AR能促進(jìn)LEF1蛋白和轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá),而阻滯β2-AR能夠抑制其表達(dá)。(9)根據(jù)PCR芯片結(jié)果,激動(dòng)或阻滯β2-AR后參與侵襲轉(zhuǎn)移調(diào)控的基因LEF1和Myc,CCND1,MTDH等的表達(dá)發(fā)生變化,而LEF1等這些基因均與β-catenin信號通路的活化相關(guān)。進(jìn)一步分析芯片結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-catenin在激動(dòng)或阻滯肝癌細(xì)胞β2-AR后沒有明顯表達(dá)變化,Western blot檢測也發(fā)現(xiàn)蛋白水平的β-catenin在兩組間沒有表達(dá)差異。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)β-catenin信號通路的激活多與其核內(nèi)表達(dá)上調(diào)有關(guān),進(jìn)一步通過免疫熒光和Western blot檢測發(fā)現(xiàn):激動(dòng)肝癌細(xì)胞β2-AR能夠促進(jìn)β-catenin細(xì)胞核內(nèi)表達(dá),特異性阻斷β2-AR抑制了β-catenin的入核。Western blot檢測還發(fā)現(xiàn)激動(dòng)β2-AR后,隨著β-catenin核內(nèi)表達(dá)增多,LEF1,Vimentin和N-cadherin上調(diào),而E-cadherin表達(dá)降低。干擾β-catenin后能夠抑制β2-AR激動(dòng)劑促肝癌細(xì)胞侵襲和遷移的作用。生物信息學(xué)分析提示β-catenin能夠入核與LEF1等轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物調(diào)控Vimentin轉(zhuǎn)錄,Ch IP實(shí)驗(yàn)證實(shí)β-catenin能夠與Vimentin啟動(dòng)子結(jié)合;雙熒光素酶報(bào)告基因檢測Vimentin啟動(dòng)子活性,發(fā)現(xiàn)干擾β-catenin能夠抑制Vimentin的啟動(dòng)子活性,證實(shí)β-catenin能夠調(diào)控Vimentin的轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)肝癌細(xì)胞骨架重塑和EMT發(fā)生。(10)免疫組化檢測肝癌臨床標(biāo)本中β-catenin的表達(dá)分布情況發(fā)現(xiàn):臨床肝癌標(biāo)本中β-catenin的核表達(dá)與肝癌患者應(yīng)激指數(shù),應(yīng)激激素NE和EPI濃度呈正相關(guān);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核有β-catenin表達(dá)的患者總生存時(shí)間較短,證實(shí)慢性應(yīng)激激活β2-AR促進(jìn)β-catenin入核調(diào)控下游EMT基因表達(dá)是慢性應(yīng)激促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。4.結(jié)論(1)慢性應(yīng)激通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后較差,評估肝癌患者慢性應(yīng)激狀態(tài)有助于預(yù)測患者預(yù)后。(2)慢性應(yīng)激通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放應(yīng)激激素激動(dòng)肝癌細(xì)胞β2-AR促進(jìn)肝癌細(xì)胞骨架重塑和EMT。(3)慢性應(yīng)激通過激動(dòng)β2-AR介導(dǎo)β-catenin/LEF1/Vimentin信號通路活化調(diào)控肝癌細(xì)胞發(fā)生EMT,促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。本課題從心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌的角度研究慢性應(yīng)激對肝癌轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用,揭示了社會(huì)心理因素調(diào)控肝癌轉(zhuǎn)移的新理論;并對慢性應(yīng)激介導(dǎo)β2-AR/β-catenin/LEF1/Vimentin信號通路活化促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移分子機(jī)制進(jìn)行探討,為探索防治肝癌轉(zhuǎn)移的新策略提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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10 朱悅;葉兆波;蔡智仁;董婷霞;詹華強(qiáng);;中藥復(fù)方開心散對慢性應(yīng)激抑郁大鼠腦中神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)控研究[A];中藥與天然藥高峰論壇暨第十二屆全國中藥和天然藥物學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2012年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)教授 何裕民;長期糾結(jié) 引癌上身 促癌復(fù)發(fā)[N];保健時(shí)報(bào);2012年

2 實(shí)習(xí)生 程鳳;慢性應(yīng)激引起DNA損傷機(jī)理揭開[N];科技日報(bào);2011年

3 王雪飛;戰(zhàn)斗或逃跑 我們?nèi)绾螒?yīng)對壓力[N];健康報(bào);2007年

4 楊孝文;青草味能減壓[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2009年

5 張建琛;肝癌專家創(chuàng)造多項(xiàng)第一[N];經(jīng)濟(jì)參考報(bào);2003年

6 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所教授 樊嘉;肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) “種子”與“土壤”都重要[N];健康報(bào);2011年

7 胡德榮;秦嗣萃;破解預(yù)測肝癌轉(zhuǎn)移世界難題[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年

8 姜微 秦嗣萃;我國應(yīng)用肝癌基因譜破解肝癌轉(zhuǎn)移之迷[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年

9 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 欽倫秀 葉青海 湯釗猷 陳惠芬 整理;肝癌轉(zhuǎn)移能力 始于原發(fā)瘤[N];健康報(bào);2011年

10 記者 白毅;我學(xué)者發(fā)現(xiàn)致肝癌轉(zhuǎn)移關(guān)鍵突變基因[N];中國醫(yī)藥報(bào);2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 宦宏波;慢性應(yīng)激激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 劉韻資;FoxO蛋白在應(yīng)激致脂代謝紊亂中的作用及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 韓冰;慢性應(yīng)激對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能的作用機(jī)制及腦組織潛在代謝產(chǎn)物的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

4 王金華;慢性應(yīng)激對SAMP8小鼠認(rèn)知功能的影響及氟西汀的改善作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

5 陳泓宇;慢性應(yīng)激促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2017年

6 彭云麗;慢性應(yīng)激誘發(fā)抑郁行為的炎性機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

7 武杰;組蛋白去乙�；�-2（HDAC2）在慢性應(yīng)激所致認(rèn)知損傷中的作用機(jī)制探討[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 孟宏;電針對慢性應(yīng)激疲勞證候模型大鼠神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2003年

9 紀(jì)倩;不同電針對慢性應(yīng)激抑郁大鼠海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子及谷氨酸代謝相關(guān)蛋白的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

10 王榮平;TLR4信號通路在大鼠慢性應(yīng)激心肌損傷中作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 胡葳葳;慢性應(yīng)激抑制大鼠基底外側(cè)杏仁核5-HT_2受體介導(dǎo)的長時(shí)程增強(qiáng)[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 崔栓龍;輔酶Q_(10)對慢性應(yīng)激大鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎牙齦組織MMP-9和血清CTX-1表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 賈祥磊;慢性應(yīng)激對嗅覺缺失小鼠記憶及情緒的影響及嗅覺缺失對海馬CA1區(qū)LTD誘導(dǎo)的影響[D];昆明理工大學(xué);2015年

4 孫美玉;丹參多酚酸對慢性應(yīng)激后小鼠認(rèn)知功能的改善作用及其機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 唐偉;產(chǎn)前應(yīng)激加劇慢性子代應(yīng)激誘導(dǎo)的成年子鼠學(xué)習(xí)記憶損傷及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 陳倩;急慢性應(yīng)激對小鼠空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響及腦內(nèi)NT-3的作用[D];曲阜師范大學(xué);2015年

7 麥乃鏗;高壓氧治療對慢性應(yīng)激大鼠的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

8 王正玉;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)妊娠期慢性應(yīng)激促進(jìn)子代成年后海馬Aβ形成及維生素D的保護(hù)作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 任雙;�；撬峋徑獯笫舐詰�(yīng)激的作用研究[D];沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

10 李洋;急慢性應(yīng)激對小鼠空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響及腦內(nèi)Wnt3a的表達(dá)[D];曲阜師范大學(xué);2016年

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