本文關(guān)鍵詞： 體外膜肺氧合 急性腎衰 游離血紅蛋白 危險因素 高膽紅素血癥 凋亡 腎小管上皮細胞高膽紅素血癥 腎缺血再灌注損傷 凋亡　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的:體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)已經(jīng)越來越多的應用于嚴重心肺衰竭的患者。急性腎衰(acute renal failure,ARF)是ECMO輔助過程中常見的嚴重并發(fā)癥。本研究的目的為通過回顧分析阜外醫(yī)院ECMO病歷資料,研究ECMO支持過程中ARF的危險因素,以期為預防ARF的發(fā)生提供理論依據(jù)。方法:回顧分析阜外醫(yī)院2010年12月至2015年10月期間需要ECMO支持的89例成人患者。將所有患者分為急性腎衰組和非急性腎衰組。根據(jù)RIFLE標準將ARF定義為血肌酐短時間升高≥3倍基礎值或應用血濾。記錄患者的一般資料,ECMO過程中的最差參數(shù)及臨床結(jié)局。結(jié)果:ARF的發(fā)生率為55.1%。急性腎衰組的心臟移植例數(shù)少于非急性腎衰組(P=0.007)。ECMO 輔助過程中最差值,包括 TBIL(P=0.002)、DBIL(P=0.007)、AST(P=0.016)、ALT(P=0.004)、SCr(P0.001)、游離血紅蛋白(FHB,P0.001)在急性腎衰組高于非急性腎衰組。急性腎衰組最大血管活性藥物評分(VIS,P=0.001)、最高腎上腺素劑量(P=0.003)、最高多巴胺劑量(P=0.008)高于非急性腎衰組。Logistic回歸分析顯示,ECMO輔助過程中最高FHB(P=0.003)及最高VIS(P=0.029)是ARF的危險因素。Spearman's秩相關(guān)系數(shù)分析顯示,ECMO輔助過程中最大SCr和最大FHB存在線性相關(guān)(r=0.215,P=0.042)。將ECMO輔助前3天FHB進行對數(shù)轉(zhuǎn)換,使其轉(zhuǎn)變?yōu)檎龖B(tài)分布。重復測量方差分析結(jié)果顯示:lg(FHB+1)在兩組的主效應具有統(tǒng)計學差異(P0.001)。1g(FHB+1)的總時間點效應具有統(tǒng)計學差異(P0.001)。TBIL在兩組的主效應具有統(tǒng)計學差異(P=0.005)。TBIL的總時間點效應(P0.001)以及兩組間的時間點效應(P=0.004)具有統(tǒng)計學差異。結(jié)論:ARF是ECMO輔助過程中常見的并發(fā)癥。ECMO輔助過程中最高FHB及最高VIS是ARF的危險因素。急性腎衰組ECMO輔助中膽紅素高于非急性腎衰組,但是膽紅素是否引起急性腎衰及其潛在的機制需要進步一的離體和動物實驗證實。目的:通過不同濃度膽紅素干預人腎小管上皮細胞系(HK-2)研究高濃度膽紅素是否會造成腎小管上皮細胞凋亡及其潛在機制。方法:微量分析天平稱取0.6mg膽紅素粉末,溶于84μl的DMSO配置成12mM膽紅素原液,加培養(yǎng)基配置不同濃度膽紅素培養(yǎng)基:160μM,80μM,40μM,20μM,0μM。不同濃度膽紅素培養(yǎng)基干預人腎小管上皮細胞(HK-2)24小時。FITCAnnexinV和PI染色流式細胞分析細胞凋亡情況。MTT分析細胞增殖及毒性情況。Western Blot檢測激活型Caspase3、磷酸化p38表達情況。結(jié)果:B160組凋亡率最高(61.36±3.75%,B160組vs.BO組,P0.001)。其他各組情況為:B0 組 vs.B20 組,P=0.022;B20 組 vs.B40 組,P=0.026;B40 組 vs.B80組,P0.001;B80組vs.B160組,P=0.002。MTT結(jié)果顯示:隨著膽紅素濃度增加,干預24小時后HK-2細胞存活率逐漸減低。Western blot顯示,膽紅素誘導HK-2細胞磷酸化p38和活化型Caspase3蛋白表達增高,并且隨著膽紅素濃度增高,磷酸化p38和活化型Caspase3蛋白表達逐漸增高。結(jié)論:高濃度膽紅素能夠引起人腎小管上皮細胞凋亡,抑制其增值,且隨著膽紅素濃度增加而加重。p38通路可能參與高濃度膽紅誘導的人腎小管上皮細胞凋亡。目的:急性腎損傷是心臟手術(shù)圍術(shù)期常見的嚴重并發(fā)癥。膽紅素是紅細胞血紅素的代謝產(chǎn)物,經(jīng)肝臟代謝后排出體外,當肝功能障礙或膽紅素產(chǎn)生過多時就會導致高膽紅素血癥。圍心臟手術(shù)期高膽紅素血癥發(fā)生率較高。高濃度的膽紅素會誘導細胞凋亡。本研究通過大鼠模型驗證高膽紅素血癥是否會加重腎缺血再灌注損傷并初步探討其潛在機制。方法:雄性SD大鼠隨機分為四組(n=6):假手術(shù)組(NC),只分離膽總管和腎蒂,不結(jié)扎;高膽紅素血癥組(CBDL),結(jié)扎膽總管48小時;腎缺血再灌注組(Sham+RIRI),夾閉腎蒂45min后松開,24小時后取材;高膽紅素血癥+腎缺血再灌注組(CBDL+RIRI),結(jié)扎膽總管24小時后,夾閉腎蒂45min后松開,24小時后取材。結(jié)果:CBDL+RIRI組總膽紅素、肌酐、尿素氮水平高于Sham+RIRI組。CBDL組和NC組肌酐和尿素氮水平?jīng)]有統(tǒng)計學差異。HE染色和PAS染色結(jié)果顯示CBDL+RIRI組腎小管損傷顯著(P0.05),主要表現(xiàn)為:腎小管上皮細胞壞死脫落,腎小管管腔擴大,刷狀緣消失。TUNEL染色結(jié)果顯示:CBDL+RIRI組細胞凋亡率高于Sham+RIRI組(P0.001)。免疫組化結(jié)果顯示:磷酸化p38蛋白主要在腎小管上皮細胞核內(nèi)表達,CBDL+RIRI組磷酸化p38表達高于Sham+RIRI組(P0.001)。Western blot 結(jié)果顯示:CBDL+RIRI 組激活的 Caspase3(P0.01)和磷酸化 p38(P0.001)表達高于 Sham+RIRI 組。結(jié)論:高膽紅素血癥會加重腎小管上皮細胞凋亡,加重腎缺血再灌注損傷。p38 MAPKs信號通路可能參與高濃度膽紅素加重腎缺血再灌注損傷。
[Abstract]:Objective : To study the risk factors of acute renal failure ( ARF ) in patients with acute renal failure ( ARF ) . The aim of this study was to analyze the risk factors of ARF in patients with acute renal failure ( ARF ) . The results showed that ARF was the most common complication in ECMO . The results showed that ARF was the most common complication in ECMO . The results showed that the highest FHB and highest VIS in the patients with acute renal failure were higher than those in non - acute renal failure group . The results showed that the expression of p38 and activated caspase3 increased with the increase of bilirubin concentration . The results showed that the levels of bilirubin , creatinine and urea nitrogen in CBDL + RIRI group were higher than Sham + RIRI group . Compared with Sham + RIRI group ( P0.001 ) , the expression of phosphorylated p38 protein was higher in CBDL + RIRI group than Sham + RIRI group ( P0.01 ) .

【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R692.5

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