本文關(guān)鍵詞：血清標(biāo)志物TNF-α及IL-6水平與妊娠期高血壓的相關(guān)性研究　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景:妊娠期高血壓是最常見的妊娠期內(nèi)科并發(fā)癥,在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率高達(dá)10%,是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。隨著高齡和肥胖產(chǎn)婦越來越多,這一發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。子癇前期其中重度子癇前期是一類危及生命的多系統(tǒng)疾病,其并發(fā)癥包括子癇、HELLP(溶血,肝酶升高,低血小板數(shù))綜合癥、腎功能損害、肺水腫、胎盤早剝以及胎兒宮內(nèi)死亡等。深入研究妊娠期高血壓的病理生理過程、完善診斷與治療策略,對(duì)于臨床的早期干預(yù),改善母嬰結(jié)局具有重要意義。但是目前妊娠期高血壓的病理生理仍不清楚。深入研究妊娠期高血壓的病理生理過程、完善診斷與治療策略,對(duì)于臨床的早期干預(yù),改善母嬰結(jié)局具有重要意義。免疫適應(yīng)不良、胎盤發(fā)育不足、胎盤缺血、氧化應(yīng)激以及血栓形成這些因素被認(rèn)為是疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。妊娠期高血壓的發(fā)病還與滋養(yǎng)層細(xì)胞的異常入侵導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重建不充分有關(guān),從而造成子宮胎盤的血流減少。同時(shí),子癇前期孕婦滋養(yǎng)層血管侵入較淺,導(dǎo)致子宮胎盤循環(huán)缺陷,最終導(dǎo)致胎盤缺血。血液灌注不良且缺氧的胎盤會(huì)釋放一些細(xì)胞因子,導(dǎo)致母體的血管收縮和高血壓的發(fā)生。因此,妊娠期高血壓被認(rèn)為是與炎癥異常相關(guān)的多因素導(dǎo)致的疾病。妊娠期高血壓的臨床特征是廣義的血管收縮和子宮胎盤灌注受損[1]。內(nèi)皮細(xì)胞維持了血管張力的穩(wěn)定性,參與血液凝固以及炎癥反應(yīng)[2-7]。因此,內(nèi)皮細(xì)胞的活化和功能失調(diào)會(huì)影響血管收縮,導(dǎo)致血壓升高、血栓形成和炎癥[8-13]。內(nèi)皮細(xì)胞與體內(nèi)炎性細(xì)胞的相互作用,如白細(xì)胞之間的相互作用被認(rèn)為在妊娠期高血壓的發(fā)病過程中起重要作用,在子癇前期胎盤中有明顯的慢性血管炎表現(xiàn)[14]。近期一些研究證實(shí),子癇前期的發(fā)病原因主要是由于子宮胎盤的血運(yùn)受阻,導(dǎo)致胎盤缺氧、缺血。而在這種應(yīng)激條件下,胎盤會(huì)釋放許多細(xì)胞因子進(jìn)入母親血液中導(dǎo)致孕婦各種臨床表現(xiàn)的發(fā)生[15,16]。目前已經(jīng)有較多關(guān)于子癇前期孕婦體內(nèi)細(xì)胞因子水平的研究報(bào)道[17,18]。以往的研究表明,免疫激活的內(nèi)皮細(xì)胞以及循環(huán)中的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等會(huì)產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及白細(xì)胞介素-6(IL-6),而TNF-α以及IL-6又是重要的促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子,參與多種免疫應(yīng)答。近年來,許多生理生化標(biāo)志物逐漸被發(fā)現(xiàn),用來預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。但更加可靠的、經(jīng)濟(jì)的、可重復(fù)的檢測(cè)方法仍需進(jìn)一步探尋。目前已有報(bào)道,子癇前期與母體對(duì)胎盤的過度的炎癥有關(guān),主要與白細(xì)胞和血小板的活化、內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)上調(diào)以及子癇孕婦血液循環(huán)中的P-selectin等有關(guān)[19]。并且,促炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6的水平在子癇前期也會(huì)發(fā)生改變[20]。子癇前期胎盤釋放的可溶性細(xì)胞因子的鑒定成為目前妊娠期高血壓研究的主要方向。先天性免疫的激活,特別是炎癥因子TNF-α以及IL-6的釋放與子癇前期密切相關(guān)[21]。目的:本研究擬研究妊娠期高血壓孕婦促炎因子TNF-α以及IL-6水平與妊娠期高血壓病理生理之間的潛在關(guān)聯(lián),并建立低氧(暴露于100%氧氣中)誘導(dǎo)的妊娠期高血壓小鼠模型進(jìn)一步驗(yàn)證TNF-α以及IL-6水平與妊娠期高血壓病理生理之間的密切關(guān)系,通過曲前列尼爾(Remodulin)處理妊娠期高血壓小鼠,探究將血清TNF-α以及IL-6水平作為妊娠期高血壓診斷及治療預(yù)測(cè)標(biāo)志物的可行性。方法:研究對(duì)象招募于2014年5月至2015年5月在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院產(chǎn)科就診的59名孕婦,并分為2組。正常對(duì)照組為32名無并發(fā)癥的正常妊娠婦女;子癇前期組為27名患者孕20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,伴蛋白尿。采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)對(duì)正常孕婦以及子癇前期的孕婦血清中TNF-α以及IL-6的含量。為了進(jìn)一步驗(yàn)證人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的TNF-α以及IL-6與妊娠期高血壓的關(guān)聯(lián),我們建立了低氧(暴露于10%氧氣中)誘導(dǎo)的妊娠期高血壓小鼠模型。低氧暴露與未低氧暴露小鼠組相比,低氧暴露組小鼠右心室收縮壓(RVSP)顯著升高,表明妊娠期高血壓小鼠模型建立成功。通過酶聯(lián)免疫法(ELISA)、熒光實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qRT-PCR)、免疫組化檢測(cè)低氧誘導(dǎo)的妊娠期高血壓小鼠模型血清及肺組織中TNF-α以及IL-6的表達(dá)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證血清中TNF-α以及IL-6的水平是否可作為妊娠期高血壓治療效果的生物標(biāo)志物,我們也采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)曲前列尼爾(Remodulin)治療后妊娠期高血壓小鼠血清TNF-α以及IL-6的水平。結(jié)果:(1)結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常孕婦相比,子癇前期孕婦血清中TNF-α以及IL-6的含量顯著上升,TNF-α和IL-6水平的上升趨勢(shì)與并發(fā)癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈壓力平均值≥50 mmHg孕婦血清中TNF-α的水平明顯高于肺動(dòng)脈壓力平均值50 mmHg的孕婦。(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),在低氧誘導(dǎo)的妊娠高血壓模型小鼠的血清中TNF-α和IL-6的水平顯著上升,肺組織免疫組化結(jié)果也顯示,低氧誘導(dǎo)的妊娠高血壓小鼠模型中TNF-α以及IL-6的水平顯著上升。并且血清中TNF-α以及IL-6的水平與右心室收縮壓(RVSP)呈正相關(guān)。(3)采用曲前列尼爾(remodulin)處理妊娠高血壓組小鼠后,其血清中TNF-α以及IL-6水平相比未處理的妊娠高血壓組小鼠顯著降低。其中TNF-α的表達(dá)量相比對(duì)照組下降了約50%,IL-6的表達(dá)量相比對(duì)照組下降了約40%。而且能夠降低低氧誘導(dǎo)妊娠高血壓組小鼠的右心室收縮壓。提示,曲前列尼爾治療能夠顯著抑制低氧誘導(dǎo)的妊娠期高血壓的發(fā)病進(jìn)程。結(jié)論:結(jié)合臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,本研究揭示了血清TNF-α以及IL-6含量的升高與妊娠期高血壓的病理生理過程密切相關(guān)。曲前列尼爾能夠明顯降低妊娠高血壓小鼠體內(nèi)的TNF-α和IL-6的水平,能夠顯著抑制低氧誘導(dǎo)的妊娠高血壓的發(fā)病進(jìn)程。因此,血清TNF-α以及IL-6的水平可以作為一種潛在的預(yù)測(cè)標(biāo)志物來用于妊娠期高血壓的臨床診斷與治療。
[Abstract]:Background : Pregnancy induced hypertension is one of the most common complications in pregnancy . The incidence of hypertension in pregnant women is as high as 10 % , which is the main cause of the morbidity and mortality of maternal and perinatal infants . Endothelial cells maintain the stability of blood vessel tension , participate in blood coagulation and inflammatory response . Therefore , the activation and dysfunction of endothelial cells can affect blood vessel contraction , leading to elevated blood pressure , thrombosis and inflammation . The interaction of endothelial cells with inflammatory cells in vivo , such as interactions between leukocytes , is believed to play an important role in the pathogenesis of hypertension during pregnancy . In recent years , it has been shown that the cause of pre - eclampsia is mainly due to the obstruction of blood transport in the placenta , which leads to placental hypoxia and ischemia . In recent years , there have been many studies on cytokines in the blood of pregnant women , which are related to the activation of leukocytes and platelets , up - regulation of adhesion molecules of endothelial cells and P - selectin in blood circulation of pregnant women . Moreover , the levels of pro - inflammatory cytokines such as TNF - 偽 and IL - 6 may also be altered during pre - eclampsia . The identification of soluble cytokines released from placenta previa is the main trend in the study of hypertension in pregnancy . The activation of innate immunity , especially the inflammatory factors , TNF - 偽 and IL - 6 , is closely related to the pre - eclampsia . Objective : To study the relationship between TNF - 偽 and IL - 6 levels in pregnant women with pregnancy induced by hypoxia ( exposure to 100 % oxygen ) . The results showed that the levels of TNF - 偽 and IL - 6 in pregnant women were significantly higher than those in normal pregnant women .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R714.246

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本文編號(hào)：1435377