本文關(guān)鍵詞：黃曲霉相關(guān)肝癌的基因組特征研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 肝癌 發(fā)病機(jī)制 全基因組測序 突變模式 抗檢查點(diǎn)治療

【摘要】：背景和目的:飲食中的黃曲霉暴露是肝細(xì)胞肝癌的重要危險(xiǎn)因素。但是對于黃曲霉相關(guān)肝癌的基因組特征我們研究甚少。本研究發(fā)現(xiàn)了黃曲霉相關(guān)肝癌的基因組特征,同時(shí)利用該基因組特征我們可以將黃曲霉相關(guān)肝癌從普通人群肝癌中鑒別出來。方法:我們從1990年到2016年,在位于黃曲霉暴露區(qū)(38.2%的食物被檢測有黃曲霉污染)的啟東肝癌防治研究所(啟東市人民醫(yī)院)收集了 49例肝癌病人的肝癌組織和癌旁,并進(jìn)行了全基因組測序或全外顯子組測序。體細(xì)胞突變用公認(rèn)的GATK流程進(jìn)行進(jìn)行了生物信息學(xué)分析獲取,同時(shí)用一代測序進(jìn)行了驗(yàn)證。同時(shí)我們還利用非負(fù)向量矩陣的算法分析了 TCGA/ICGC的來自中國、美國、法國和日本的1072例普通人群肝癌全外顯子組或全基因組數(shù)據(jù)的突變模式。我們比較了黃曲霉相關(guān)肝癌和普通人群肝癌的突變圖譜和突變模式的不同,同時(shí)鑒別出黃曲霉相關(guān)肝癌的基因組特征,這種基因組特征可以較好的將普通人群肝癌中隱匿性的黃曲霉相關(guān)肝癌區(qū)分出來。我們利用免疫組化方法分析了腫瘤組織的微血管密度、CD34和CD274(PD-L1)的表達(dá)水平。結(jié)果:黃曲霉相關(guān)肝癌頻繁的發(fā)生CA的突變、GCN的序列偏好以及轉(zhuǎn)錄鏈的偏好。除了 TP53 基因的突變外,我們還發(fā)現(xiàn)了 ADGRB1(the adhesion G protein-coupled receptor B1 gene)在黃曲霉相關(guān)肝癌的高頻突變,并且與黃曲霉相關(guān)肝癌組織中的新生血管密度相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)相比于普通人群肝癌,黃曲霉相關(guān)肝癌具有較高的水平的突變相關(guān)新生抗原肽、豐富的淋巴細(xì)胞浸潤和PD-L1陽性的腫瘤細(xì)胞。在中國人群的普通肝癌中,我們發(fā)現(xiàn)了有9.8%的比例與黃曲霉相關(guān),而在美國、法國、日本的普通人群肝癌有0.4%-3.5%。結(jié)論:我們鑒別出黃曲霉相關(guān)肝癌中的包括ADGRB1基因在內(nèi)的特征的性的突變圖譜和突變模式。同時(shí)這些突變與黃曲霉相關(guān)肝癌組織中的新生血管形成和PD-L1表達(dá)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)有助于我們在普通人群肝癌中去發(fā)現(xiàn)這些隱匿性的黃曲霉相關(guān)肝癌,并有希望通過anti-PD-1或者anti-PD-L1相關(guān)手段進(jìn)行治療。
[Abstract]:Background and purpose: dietary aflatoxin exposure is an important risk factor for hepatocellular carcinoma. But the genome characteristics for aflatoxin related liver cancer we studied little. This study showed the genomic characteristics of Aspergillus flavus related liver cancer, at the same time using the genomic features we can put the aflatoxin related liver cancer identified from the general population in hepatocellular carcinoma methods: from 2016 to 1990 in the US, is located in aflatoxin exposed area (38.2% of the food is detection of aflatoxin contamination) study on the prevention and treatment of hepatocellular carcinoma in Qidong (the people's Hospital of Qidong city) collection of hepatocellular carcinoma and carcinoma in 49 cases of liver cancer patients and by whole genome sequencing or whole exome sequencing. Somatic mutations in established GATK process bioinformaticsanalysis acquisition, at the same time with the generation of sequencing was verified. At the same time we also use non negative matrix vector algorithm analysis TCGA/ICGC from Chinese, America, mutation pattern sub group genome data show in France and Japan in 1072 cases of the general population. We compared the hepatocellular carcinoma HCC aflatoxin related HCC and the general population mutation map and mutation patterns and identify genomic characteristics of yellow aspergillus related hepatocellular carcinoma, the genome the better the general population characteristics can be related to hepatocellular carcinoma in Aspergillus flavus hide from. We use immunohistochemical method to analyze tumor microvessel density, CD34 and CD274 (PD-L1). Results: the expression level of aflatoxin related HCC frequent occurrence of CA mutations, GCN sequence preference and preference transcription chain. In addition to mutations in the TP53 gene, we found that the ADGRB1 (the adhesion G protein-coupled receptor B1 gene) high frequency in aflatoxin related hepatocellular carcinoma and mutation, and yellow Microvessel density in hepatocellular carcinoma related Niger. We found that compared to the general population of liver cancer, new mutations associated antigen peptide aflatoxin related hepatocellular carcinoma has a higher level, rich infiltration of lymphocytes and PD-L1 positive tumor cells. In China groups of ordinary liver cancer, we found there are 9.8% associated with the proportion of Aspergillus flavus in the United States, France, Japan, the general population of liver cancer with 0.4%-3.5%. conclusion: We identified including ADGRB1 gene characteristics of Aspergillus flavus related hepatocellular carcinoma of the mutation spectrum and mutation pattern. At the same time, these mutations are associated with angiogenesis in hepatocellular carcinoma aflatoxin formation and PD-L1 expression. These findings help we in the general population of hepatocellular carcinoma to discover these occult aflatoxin related hepatocellular carcinoma, and there is hope for treatment by anti-PD-1 or anti-PD-L1.

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陸益線;肝癌病人的健康教育體會[J];廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2001年S1期

2 彭清英,盧平,宋彩云;多彈頭射頻治療肝癌病人的護(hù)理[J];護(hù)理研究;2001年01期

3 ;目前治療肝癌有哪些方法?怎樣選擇?[J];上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志;2002年11期

4 丁亞香;中晚期肝癌病人疼痛的護(hù)理體會[J];右江醫(yī)學(xué);2002年05期

5 劉永智,劉慶華;10對同胞兄妹死于肝癌的報(bào)告[J];河南腫瘤學(xué)雜志;2003年06期

6 趙海艷;1例肝癌病人臨終關(guān)懷的護(hù)理[J];蛇志;2005年01期

7 高建梅;賈國慶;陳妍;;三維適形放射治療肝癌的研究進(jìn)展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志;2006年08期

8 楊桂華;王奉寶;張馨丹;;肝癌病人的護(hù)理[J];臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2006年11期

9 謝月琛;;68例肝癌病人的臨終關(guān)懷[J];家庭護(hù)士;2008年02期

10 王秀麗;;晚期肝癌病人的護(hù)理[J];家庭護(hù)士;2008年13期

相關(guān)會議論文 前10條

1 羅偉玲;陳澤紅;;在肝癌病人中開展健康教育的幾點(diǎn)體會[A];全國護(hù)理臨床研究學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文會編[C];2001年

2 湯釗猷;;提高肝癌療效的探討[A];2008年浙江省外科學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2008年

3 鄭樹森;;肝癌的診治進(jìn)展[A];2009年浙江省外科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2009年

4 曾文鋌;謝青山;朱科倫;馬佩球;劉衍民;;射頻毀損治療中晚期肝癌的初步研究(附12例臨床報(bào)告)[A];2000全國腫瘤學(xué)術(shù)大會論文集[C];2000年

5 宋恕平;盛立軍;劉波;;肝癌藥物治療的新探索[A];中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯（2001）——中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心（CSCO）第五屆年會論文集[C];2001年

6 陸益錢;;肝癌病人的健康教育體會[A];第一屆全國腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)會議論文集[C];2001年

7 楊秉輝;;肝癌綜合治療的選擇[A];第三屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會教育論文集[C];2004年

8 談菊萍;;肝癌病人的心理表現(xiàn)及護(hù)理對策[A];全國腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文匯編[C];2005年

9 曾帶娣;岳建榮;王翠霞;田月月;;肝癌病人心理變化的護(hù)理對策[A];全國傳染病護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文匯編[C];2006年

10 林云萍;;肝癌病人的心理特點(diǎn)及護(hù)理對策[A];全國腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會議論文匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 本報(bào)記者 沙文茹 本期專家 李基業(yè);肝癌術(shù)后如何康復(fù)[N];中國消費(fèi)者報(bào);2003年

2 記者 唐先武邋通訊員 黃顯斌;我科學(xué)家在肝癌發(fā)病機(jī)制研究中獲新進(jìn)展[N];科技日報(bào);2007年

3 副主任醫(yī)師 周德瑞;肝癌病人能生育喂奶嗎[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2007年

4 通訊員 程守勤;五類危險(xiǎn)人群尤需警惕肝癌[N];家庭醫(yī)生報(bào);2009年

5 本報(bào)記者 李娜;肝癌高發(fā)真相探源[N];吉林日報(bào);2013年

6 黃靜　李媛媛;丙肝發(fā)展成肝癌速度或更快[N];人民政協(xié)報(bào);2013年

7 記者 黃才剛;肝癌宜因人施治[N];健康報(bào);2000年

8 鐘肖協(xié);肝癌“偏愛”哪些人[N];陜西日報(bào);2000年

9 黃顯斌邋唐明山;我科學(xué)家在肝癌發(fā)病機(jī)制研究中取得重大進(jìn)展[N];光明日報(bào);2007年

10 福星;肝癌如何早發(fā)現(xiàn)[N];民族醫(yī)藥報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王明海;Musashi-2通過Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)乙肝病毒相關(guān)性肝癌進(jìn)展的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 周少來;CXCL5促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤及其在肝癌微環(huán)境中的作用和機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 劉艷豐;PROX1通過上調(diào)HIF-1α的表達(dá)及蛋白穩(wěn)定性促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 景瑩;拷貝數(shù)變異基因SERPINA5和SMARCA4在肝癌細(xì)胞中功能及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 趙琪;Ftx IncRNA編碼的miR-545/374a在HBV相關(guān)的肝癌中的變化及其意義[D];山東大學(xué);2015年

6 上官輝;肝癌易感相關(guān)基因及組織基因表達(dá)譜生物信息學(xué)分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 袁星;釫酮類天然產(chǎn)物異巴西紅厚殼素的抗肝癌活性及其作用機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 盧杉;長鏈非編碼RNA:HOXD-AS1在肝癌中的功能和機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 冀彤;IL6、TNFα和TNFR1在卵圓細(xì)胞增殖和炎癥誘發(fā)肝癌中作用和機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2015年

10 潘永福;阻斷細(xì)胞自噬應(yīng)答增強(qiáng)neddylation抑制劑MLN4924抗肝癌效果及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳曼;Ki67、VEGF、P53在移植后肝癌復(fù)發(fā)中的預(yù)測價(jià)值及化療對移植后復(fù)發(fā)肝癌患者的預(yù)后影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 楊帥;ZNF545在肝癌中的表觀遺傳學(xué)改變及功能的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

3 齊冰;肝癌患者肝臟中乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶活性變化[D];鄭州大學(xué);2015年

4 楊文;RNF2抑制肝癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為及其與MANF相互作用的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王顯騰;A20抑制TNF-α誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的遷移[D];山東大學(xué);2015年

6 盧樂樂;NG2在肝癌中的表達(dá)以及與患者預(yù)后相關(guān)性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 楊西勝;MiR-200a/ZEB2調(diào)控肝癌干性樣細(xì)胞惡性表型轉(zhuǎn)化的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 禹鴻鳴;醛縮酶B在索拉非尼治療肝癌的耐藥作用研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 張春忙;肝螺桿菌對肝癌細(xì)胞侵襲能力的影響及分子機(jī)制的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 杜敏;微脈管浸潤對小肝癌病人預(yù)后的影響及MicroRNA對微脈管浸潤的預(yù)測作用[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

，

本文編號：1363739