本文關(guān)鍵詞：辣椒素對(duì)I型糖尿病大鼠糖代謝的影響及其降糖機(jī)制的研究　出處：《西南大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì),2015年全球約有4.15億糖尿病患者,而我國(guó)糖尿病患者人數(shù)近1個(gè)億,居全球首位。而不良飲食習(xí)慣、缺乏體育鍛煉以及生活方式的改變是糖尿病的主要誘因,隨著糖尿病飲食療法理念的興起,辣椒素(反式8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)作為一種從辣椒果實(shí)中提取的生物堿被廣泛應(yīng)用于食品保健、醫(yī)藥工業(yè)等領(lǐng)域,尤其在防治糖尿病及并發(fā)癥方面有顯著效果,這也引起了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者的廣泛關(guān)注。盡管大量研究表明辣椒素具有降糖效果,但其具體降糖機(jī)制尚不清楚;且既往研究表明胰島β細(xì)胞分泌胰島素與瞬態(tài)電壓感受器陽(yáng)離子通道(TRPV1)被辣椒素激活相關(guān),但其增加胰島素含量的作用是通過(guò)刺激或增殖胰島β細(xì)胞的途徑仍存在諸多疑問(wèn),TRPV1受體可否作為一個(gè)治療糖尿病的潛在藥物靶點(diǎn)仍存在頗多爭(zhēng)議,尤其是TRPV1受體在辣椒素降糖機(jī)制中的介導(dǎo)作用仍需進(jìn)一步明確。此外,也有報(bào)道表明辛辣調(diào)料可以改變腸道的超微結(jié)構(gòu)和滲透性,從而影響腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收,而腸道吸收葡萄糖的能力與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(SGLT1)信號(hào)通路密切相關(guān),那么SGLT1信號(hào)通路中的相關(guān)基因是否參與了辣椒素調(diào)控腸道糖代謝的相關(guān)機(jī)制,以及辣椒素的降糖根源是否與其辛辣基團(tuán)相關(guān)仍有待于進(jìn)一步研究�；贗I型糖尿病(T2D)常伴隨胰島素抵抗并發(fā)癥,胰島素含量會(huì)應(yīng)激性增加,而這一現(xiàn)象并不會(huì)在I型糖尿病(T1D)中出現(xiàn)。因此,本研究擬采用動(dòng)物試驗(yàn)及細(xì)胞試驗(yàn)探討辣椒素對(duì)I型糖尿病大鼠糖代謝的影響及其相關(guān)的降糖機(jī)制,以期為辣椒的高值化利用和功能性評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。主要研究結(jié)論如下:(1)研究天然辣椒素對(duì)T1D大鼠糖代謝的影響及其降糖機(jī)制。將4周齡雄性SD大鼠分為五組(8只/組):空白對(duì)照組(Control)、模型組(Model)和低(D-L)、中(D-M)、高(D-L)辣椒素劑量組,其中不同劑量組大鼠每天分別灌胃辣椒素3、6和9 mg/kg·bw,試驗(yàn)周期28 d。其結(jié)果表明,天然辣椒素能顯著增加糖尿病大鼠體重、血清胰島素水平、糖原含量和便糖排出量。與糖尿病模型組的胰島素水平(8.17±0.38 mIU/L)相比,辣椒素高劑量組胰島素水平(14.97±0.98 mIU/L)顯著增加。同時(shí),空腹血糖、糖化血清蛋白以及糖耐量也得到明顯改善。相關(guān)mRNA及蛋白的測(cè)定結(jié)果表明,肝X受體(LXR)和胰腺十二指腸同原異形盒1(PDX-1)表達(dá)在肝臟和胰腺內(nèi)顯著上調(diào),與其相關(guān)的葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)、葡萄糖激酶(gk)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體2(glut2)、胰島素受體底物1(irs1)和胰島素受體底物2(irs2)的表達(dá)水平也隨之顯著上調(diào),并且辣椒素也顯著下調(diào)了回腸sglt1信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)因子的表達(dá)(sgtl1、glut2和glut5)。此外,trpv1的表達(dá)在肝臟和胰腺內(nèi)均顯著上調(diào)。上述結(jié)果表明,天然辣椒素是通過(guò)提高胰島素水平以及抑制腸道對(duì)糖的吸收等途徑來(lái)達(dá)到其改善糖代謝和降血糖效果的。(2)研究辣椒素中辛辣基團(tuán)在降血糖功效中的作用,以沒(méi)有辛辣基團(tuán)的辣椒素酯為對(duì)照,對(duì)比研究辣椒素和辣椒素酯改善t1d大鼠糖代謝紊亂以及降血糖的效果。將4周齡雄性sd大鼠分為4組(8只/組):空白對(duì)照組(control)、模型組(model)、辣椒素組(capsaicin)和辣椒素酯組(capsiate),處理組分別灌胃6mg/kg·bw辣椒素和辣椒素酯,試驗(yàn)周期28d。結(jié)果表明,辣椒素和辣椒素酯均能增加糖尿病大鼠體重、糖原含量并且對(duì)腸道吸收葡萄糖具有抑制作用。但與模型組的胰島素水平(14.88±0.76miu/l)相比,辣椒素組的胰島素水平(22.39±1.39miu/l)顯著增加50.5%,而辣椒素酯(16.70±0.79miu/l)僅上升12.2%。相關(guān)mrna和蛋白水平的分析結(jié)果表明,trpv1通道被辣椒素激活后,表達(dá)上調(diào)的lxr和pdx-1通過(guò)調(diào)控gk、glut2、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(pepck)和g6pase的表達(dá)改善糖尿病大鼠的糖代謝紊亂,從而達(dá)到降血糖的作用。同時(shí),腸道sgtl1信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)因子(sglt1、glut2和glut5)的表達(dá)下調(diào)也對(duì)上述效果具有增強(qiáng)作用。雖然辣椒素酯也能下調(diào)腸道sgtl1信號(hào)通路中相關(guān)信號(hào)因子的表達(dá),但對(duì)肝臟以及胰腺相關(guān)基因的調(diào)控不顯著。上述結(jié)果表明,辣椒素酯雖然在一些途徑上可改善糖尿病癥狀,但其降血糖效果沒(méi)有辣椒素顯著,這也暗示辣椒素辛辣味的特征可能是其降糖效果的根源,肝臟和胰腺是其最重要的作用靶點(diǎn)。且根據(jù)糖代謝相關(guān)基因和蛋白表達(dá)的測(cè)定結(jié)果,通過(guò)對(duì)比分析,我們認(rèn)為辣椒素的辛辣基團(tuán)刺激胰島素分泌也是其降血糖的一條重要途徑,并且推測(cè)trpv1 (pdx-1) (glut2/gk)或trpv1 (pdx-1) (irs1/2)信號(hào)通路可能存在于肝臟和胰腺中。(3)研究trpv1受體介導(dǎo)辣椒素對(duì)t1d大鼠降糖機(jī)理。將4周齡雄性sd大鼠分為5組(8只/組):空白對(duì)照組(control)、模型組(model)、辣椒卓平組(cpz)、辣椒素組(cap)和辣椒素與辣椒卓平復(fù)合組(cap+cpz),試驗(yàn)周期28d。結(jié)果表明,辣椒卓平組與模型組在體重、采食量、總糖表觀消化率、空腹血糖值、胰島素水平、糖化血清蛋白及糖原含量(肝糖原和肌糖原)等與糖代謝相關(guān)的指標(biāo)無(wú)顯著差異性,而在辣椒卓平與辣椒素復(fù)合組中,trpv1通道被辣椒卓平阻斷后,辣椒素對(duì)糖代謝相關(guān)基因的調(diào)控減弱,降糖作用不顯著,甚至在糖尿病大鼠的回腸中sglt1、glut2和glut5的表達(dá)反而顯著上調(diào),暗示辣椒素和辣椒卓平復(fù)合處理導(dǎo)致糖尿病大鼠腸道內(nèi)糖代謝環(huán)境更加復(fù)雜,使得該組患病大鼠糖尿病癥更加惡化。同時(shí),上述結(jié)果也驗(yàn)證了TRPV1表達(dá)與T1D中肝臟糖代謝以及胰腺胰島素分泌相關(guān)基因之間的密切相關(guān)性,并進(jìn)一步驗(yàn)證了肝臟或胰腺中存在TRPV1 (PDX-1) (GLUT2/GK)或TRPV1 (PDX-1) (IRS1/2)信號(hào)通路的推測(cè)。(4)為探明辣椒素作用胰島調(diào)控胰島素分泌的機(jī)理,研究了辣椒素對(duì)T1D大鼠胰腺形態(tài)、小鼠瘤胰島βTC-6增殖凋亡、胰島素分泌以及胰島β細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的作用,并且通過(guò)TRPV1調(diào)控試驗(yàn),對(duì)胰腺中存在TRPV1 (PDX-1) (GLUT2)或TRPV1 (PDX-1) (IRS1/2)信號(hào)通路的推測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明,中劑量的辣椒素對(duì)糖尿病大鼠胰腺組織形態(tài)具有顯著的改善作用,且50μmol/L劑量的辣椒素能夠顯著提高胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力,此時(shí)胰島β細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度也出現(xiàn)顯著的升高,表明兩者在辣椒素濃度一定的范圍內(nèi)呈正相關(guān)。在TRPV1調(diào)控試驗(yàn)中,通過(guò)對(duì)胰島β細(xì)胞中與糖代謝相關(guān)蛋白表達(dá)水平的測(cè)定,其結(jié)果表明胰腺中可能存在TRPV1 (PDX-1) (GLUT2/IRS1)信號(hào)通路,但TRPV1對(duì)PDX-1的直接調(diào)控以及PDX-1對(duì)IRS1的調(diào)控仍需要多方面的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。此外,辣椒素還具有抑制小鼠瘤胰島βTC-6細(xì)胞增殖的作用,其顯著的降糖效果來(lái)源于其對(duì)糖尿病大鼠胰腺中正常胰島β細(xì)胞的刺激作用和功能性障礙細(xì)胞的修復(fù)作用。
[Abstract]:The effects of capsaicin on glucose metabolism in rats with type I diabetes mellitus and its associated hypoglycemic mechanism were studied . The expression levels of glucokinase ( gk ) , glucose transporter 2 ( glut2 ) , insulin receptor substrate 1 ( irs1 ) and insulin receptor substrate 2 ( irs2 ) were also significantly increased , and capsaicin also significantly downregulated the expression of relevant signal factors in the ileum sglt1 signal pathway ( sgtl1 , glut2 and glut5 ) . 姝ゅ,trpv1鐨勮〃杈懼湪鑲濊剰鍜岃儼鑵哄唴鍧囨樉钁椾笂璋，

本文編號(hào)：1363578