本文關(guān)鍵詞：TFF1與卵巢上皮性癌細(xì)胞鉑類耐藥關(guān)系研究及替代用藥探討　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：卵巢上皮性癌(Epithelial ovarian cancer,EOC)是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一,發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬晚期,腫瘤已廣泛播散。目前臨床規(guī)范的EOC治療方案為手術(shù)基礎(chǔ)上輔以鉑類為主的聯(lián)合化療,但其治療效果一直未能明顯改善,五年生存率僅徘徊在30%~40%之間,死亡率高居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首位�；颊叩念A(yù)后在很大程度上取決于其對化療的敏感性。即使完成規(guī)范的臨床治療,EOC患者中仍有很大一部分最終將面臨復(fù)發(fā)或疾病的持續(xù)存在�；熌退幨桥R床EOC復(fù)發(fā)的最主要原因之一,也是影響患者總生存期的重要因素。因此,探索化療耐藥的分子機(jī)制、逆轉(zhuǎn)耐藥途徑,尋找有效的增敏藥物和替代鉑類藥物的治療方案是改善治療效果的關(guān)鍵因素。腫瘤細(xì)胞的化療耐藥是一個多基因、多因素、多水平共同參與的結(jié)果。EOC的組織學(xué)分類繁雜,依據(jù)2014版卵巢上皮性腫瘤WHO分類,EOC的組織學(xué)分類以漿液性癌最為常見,其次為子宮內(nèi)膜樣癌、粘液性癌等。由于不同組織類型的EOC對化療藥物的敏感性不同,因此,研究不同類型EOC的耐藥機(jī)制,不僅可以預(yù)測化療效果,也可為研制逆轉(zhuǎn)其耐藥的新藥提供相關(guān)理論依據(jù),旨在最終改善卵巢癌患者的預(yù)后。三葉因子1(Trefoil factor 1,TFF1),是三葉因子家族中的一員,與中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)、胃腸道平滑肌蠕動、粘膜保護(hù)以及創(chuàng)傷修復(fù)等多種生理過程密切相關(guān)。也是近年研究較多的一種小分子多肽,在正常生理?xiàng)l件下主要表達(dá)于胃腸道粘膜,相關(guān)研究認(rèn)為TFF1不僅能對胃腸粘膜起到保護(hù)和修復(fù)的作用,而且在一些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中亦發(fā)揮重要作用。近幾年有研究顯示TFF1在多種腫瘤組織中有表達(dá),并與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移及血管生成有關(guān)。TFF1尚可以引起女性雌激素失衡,是ER經(jīng)典通路中一個重要的小分子蛋白,在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,可導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。然而,TFF1在不同組織類型EOC細(xì)胞鉑類耐藥中的作用尚未見報(bào)道。許多研究發(fā)現(xiàn),1,25-二羥基維生素D3(1,25-dihydroxy vitamin D3,1,25(OH)_2D_3),即活性維生素D,具有抑制增殖、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡的作用,從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。離體實(shí)驗(yàn)顯示,單獨(dú)使用卡鉑與1,25(OH)_2D_3聯(lián)合卡鉑相比,后者能夠更加有效地抑制卵巢上皮性癌細(xì)胞SKOV3的細(xì)胞周期、抑制癌細(xì)胞的增殖。阿霉素是臨床常用的非鉑類卵巢癌化療藥物,其新劑型脂質(zhì)體阿霉素(Liposome doxorubicin)既能加強(qiáng)藥物的抗癌作用,又能減少其毒副作用,已成為卵巢癌化療治療的二線藥物。1,25(OH)_2D_3是否有利于增敏脂質(zhì)體阿霉素對卵巢癌細(xì)胞的抑制作用,TFF1是否參與與1,25(OH)_2D_3增敏脂質(zhì)體阿霉素對卵巢癌細(xì)胞的增殖抑制作用,尚未見報(bào)道。綜上,為研究不同組織學(xué)類型的EOC鉑類耐藥過程中是否有TFF1參與以及TFF1是否參與鉑類替代藥物對EOC細(xì)胞的增殖抑制作用,旨在探討TFF1是否參與了EOC的鉑類耐藥并尋找相關(guān)耐藥替代藥物。本研究分為三部分:第一部分TFF1與卵巢粘液性癌細(xì)胞鉑類耐藥關(guān)系研究目的:觀察TFF1在卵巢粘液性癌細(xì)胞的表達(dá)及其與鉑類耐藥的關(guān)系,為逆轉(zhuǎn)卵巢粘液性癌鉑類耐藥提供理論基礎(chǔ)。方法:采用RT-PCR和Western blot方法,從m RNA水平和蛋白水平檢測卵巢粘液性癌細(xì)胞株OMC-3、MCAS的TFF1基因表達(dá),并利用RNA干擾技術(shù),沉默癌細(xì)胞的TFF1基因;探討卵巢粘液性癌細(xì)胞株鉑類耐藥與TFF1表達(dá)的關(guān)系,以及癌細(xì)胞侵襲能力與TFF1表達(dá)的關(guān)系。以期為逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥提供理論基礎(chǔ)。結(jié)果:1 TFF1在卵巢粘液性癌細(xì)胞的表達(dá)經(jīng)RT-PCR及Western blot顯示,卵巢粘液性癌細(xì)胞株OMC-3和MCAS TFF1的m RNA和蛋白質(zhì)水平的呈高表達(dá)。2 沉默卵巢粘液性癌細(xì)胞TFF1基因干擾RNA(si RNA)作用后,應(yīng)用Western blot方法檢測TFF1蛋白水平,si RNA可以有效的沉默卵巢粘液癌細(xì)胞株OMC-3、MCAS的TFF1表達(dá)。3 TFF1與卵巢粘液性癌細(xì)胞鉑類耐藥關(guān)系3.1 敲降卵巢粘液性O(shè)MC-3癌細(xì)胞的TFF1表達(dá)可緩解鉑類耐藥性敲降TFF1基因后的卵巢粘液性O(shè)MC-3癌細(xì)胞,與不同濃度順鉑(2、4、6、8ug/ml)共同孵育后,與對照組相比,兩個不同干擾RNA組,在順鉑濃度為4ug/ml和6ug/ml時(shí),OMC-3細(xì)胞生存率可明顯降低(P0.01)。提示敲降TFF1表達(dá),可緩解OMC-3細(xì)胞的鉑類耐藥。3.2 敲降TFF1可緩解卵巢粘液性MCAS癌細(xì)胞的鉑類耐藥性卵巢粘液性癌細(xì)胞株MCAS,經(jīng)敲降TFF1表達(dá)后,與不同濃度順鉑(2、4、6、8ug/ml)共同孵育,與對照組相比,兩個不同干擾RNA組,在順鉑濃度為2ug/ml、4ug/ml和6ug/ml時(shí),MCAS細(xì)胞生存率可明顯降低(P0.01)。提示敲降卵巢粘液性癌細(xì)胞株MCAS TFF1表達(dá)可緩解鉑類耐藥。綜上提示,TFF1在卵巢粘液性癌細(xì)胞OMC-3和MCAS中本底高表達(dá),在敲降TFF1基因后,其鉑類耐藥性可有效緩解,提示TFF1的高表達(dá)致卵巢粘液性癌對化療藥物順鉑的耐藥性增加,即TFF1增強(qiáng)卵巢上皮性癌細(xì)胞的鉑類耐藥性。4 Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)4.1 敲降卵巢粘液性O(shè)MC-3癌細(xì)胞TFF1表達(dá)降低其侵襲力與對照組相比,兩個不同干擾RNA組經(jīng)敲降TFF1基因后,OMC-3細(xì)胞侵襲的細(xì)胞數(shù)目明顯降低(P0.01)。提示敲降TFF1表達(dá)可降低OMC-3癌細(xì)胞的侵襲力。4.2 敲降MCAS細(xì)胞TFF1表達(dá)降低其侵襲力兩個不同干擾RNA組經(jīng)敲降TFF1基因后,與對照組相比,MCAS細(xì)胞侵襲細(xì)胞數(shù)目均明顯降低(P0.01)。提示敲降TFF1表達(dá)后的MCAS細(xì)胞侵襲力明顯降低。綜上提示,TFF1可促進(jìn)卵巢粘液性癌細(xì)胞的侵襲性,表明TFF1的高表達(dá)在卵巢粘液性癌的進(jìn)展中可能發(fā)揮促進(jìn)作用。結(jié)論:1 卵巢粘液性癌細(xì)胞株OMC-3和MCAS TFF1的m RNA和蛋白質(zhì)水平呈高表達(dá)。2 TFF1的高表達(dá)可致OMC-3和MCAS細(xì)胞對化療藥物順鉑的耐藥性增加。3 TFF1可提高EOC的侵襲性,表明TFF1的高表達(dá)在EOC的進(jìn)展中可能發(fā)揮促進(jìn)作用。第二部分TFF1與卵巢漿液性癌細(xì)胞鉑類耐藥關(guān)系研究目的:觀察TFF1在卵巢漿液性癌細(xì)胞的表達(dá)及其與鉑類耐藥的關(guān)系,為逆轉(zhuǎn)卵巢漿液性癌鉑類耐藥提供理論基礎(chǔ)。方法:采用RT-PCR和Western blot方法,從m RNA水平和蛋白水平檢測卵巢漿液性癌細(xì)胞株Caov-3、SKOV3的TFF1基因表達(dá);構(gòu)建基因過表達(dá)質(zhì)粒使卵巢上皮性癌細(xì)胞過表達(dá)TFF1,探討卵巢漿液性癌細(xì)胞株Caov-3鉑類耐藥與TFF1表達(dá)的關(guān)系,以及癌細(xì)胞侵襲能力與TFF1表達(dá)的關(guān)系。以期為逆轉(zhuǎn)卵巢漿液性癌鉑類耐藥提供理論基礎(chǔ)。結(jié)果:1 TFF1在卵巢漿液性癌細(xì)胞的表達(dá)經(jīng)RT-PCR及Western blot顯示,與實(shí)驗(yàn)第一部分卵巢粘液性癌細(xì)胞株比較,卵巢漿液性癌細(xì)胞株Caov-3和SKOV3細(xì)胞均呈TFF1的m RNA和蛋白質(zhì)水平的低表達(dá),且Caov-3細(xì)胞TFF1的m RNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)更低。2 過表達(dá)卵巢漿液性性癌細(xì)胞TFF1基因過表達(dá)質(zhì)粒作用后,應(yīng)用Western blot方法檢測TFF1蛋白水平,可有效促使卵巢漿液性癌細(xì)胞株Cao-3的TFF1過表達(dá)。3 TFF1與卵巢漿液性癌細(xì)胞鉑類耐藥關(guān)系TFF1基因過表達(dá)處理后的卵巢漿液性癌細(xì)胞Caov-3,與不同濃度順鉑(2、4、6、8ug/ml)共同孵育后,與對照組相比,順鉑濃度為4ug/ml和6ug/ml時(shí),Caov-3細(xì)胞生存率較前明顯升高(P0.01)。提示TFF1過表達(dá)可增強(qiáng)卵巢漿液性Caov-3細(xì)胞的鉑類耐藥性。綜上提示,對于卵巢漿液性癌細(xì)胞Caov-3,經(jīng)過表達(dá)TFF1處理后,可顯著提高癌細(xì)胞生存率,提示卵巢漿液性癌細(xì)胞對化療藥鉑類的耐藥性隨著TFF1升高而增加。4 Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)與對照組相比,TFF1基因過表達(dá)處理后的Caov-3侵襲的細(xì)胞數(shù)目明顯增加(P0.01)。提示Caov3細(xì)胞過表達(dá)TFF1后可增加卵巢漿液性癌細(xì)胞Caov-3侵襲力。綜上提示,TFF1可促進(jìn)卵巢漿性癌細(xì)胞的侵襲性,TFF1的高表達(dá)在卵巢漿液性癌的進(jìn)展中可能發(fā)揮促進(jìn)作用。結(jié)論:1 卵巢漿液性癌細(xì)胞株Caov-3和SKOV3細(xì)胞均呈TFF1的m RNA和蛋白質(zhì)水平的低表達(dá)。2 TFF1可增加Caov-3的順鉑耐藥性。3 TFF1可提高EOC的侵襲性,表明TFF1的高表達(dá)在EOC的進(jìn)展中可能發(fā)揮促進(jìn)作用。第三部分TFF1與卵巢漿液性癌細(xì)胞鉑類替代用藥關(guān)系研究目的:觀察TFF1與人卵巢漿液性癌細(xì)胞株SKOV3鉑類替代用藥的關(guān)系。方法:本研究采用細(xì)胞培養(yǎng)、MTT、Western blot、Tunel等方法,觀察活性維生素D(1,25(OH)_2D_3)增敏脂質(zhì)體阿霉素對卵巢漿液性癌細(xì)胞株SKOV3的增殖抑制情況、凋亡變化及其相關(guān)蛋白PCNA、Caspase-3的表達(dá)情況,并采用RT-PCR方法,從m RNA水平探討卵巢漿液性癌細(xì)胞株鉑類替代用藥與TFF1表達(dá)的關(guān)系。并觀察上述化療替代用藥對卵巢漿液性癌的影響與TFF1的關(guān)系。SKOV3細(xì)胞增殖的抑制率,依據(jù)測定吸光度OD值(A值),根據(jù)下列公式計(jì)算:細(xì)胞增殖抑制率(%)=(1-實(shí)驗(yàn)組平均A值/對照組平均A值)×100%。結(jié)果: 1 MTT法檢測SKOV3細(xì)胞的增殖抑制率1.1 活性維生素D抑制SKOV3細(xì)胞生長具有時(shí)間-濃度依賴性:不同濃度活性維生素D(10_(-6)mmol/L,10_(-7)mmol/L,10_(-8）mmol/L)分別處理SKOV3細(xì)胞24h、48h和72h后,對SKOV3細(xì)胞的增殖抑制作用隨藥物濃度增大而明顯增加,且隨著作用時(shí)間的延長,生長抑制率也增加,其中,10_(-6)mmol/L組P0.01,10_(-7)mmol/L組P0.01,10_(-8)mmol/L組P0.01,即表現(xiàn)出時(shí)間-濃度依賴性。提示活性維生素D抑制SKOV3細(xì)胞的增殖呈時(shí)間-濃度依賴性。1.2 脂質(zhì)體阿霉素抑制SKOV3細(xì)胞生長具有時(shí)間-濃度依賴性:不同濃度脂質(zhì)體阿霉素(0.5umol/L,1.0umol/L,2.5umol/L,5.0umol/L,10umol/L)分別處理SKOV3細(xì)胞24h、48h和72h,對SKOV3細(xì)胞的抑制作用隨藥物濃度增大而明顯增加,且隨著作用時(shí)間的延長,生長抑制率也增加,其中,0.5umol/L組P0.05,1.0umol/L組P0.05,2.5umol/L組P0.01,5.0umol/L組P0.01,10.0umol/L組P0.05,即表現(xiàn)出時(shí)間-濃度依賴性。提示脂質(zhì)體阿霉素抑制SKOV3細(xì)胞的增殖呈時(shí)間-濃度依賴性。1.3 活性維生素D(10_(-6)mmol/L)、脂質(zhì)體阿霉素(2.5umol/L)同時(shí)用藥處理SKOV3細(xì)胞24h、48h和72h,細(xì)胞生長抑制率分別為47%,52%和60%,明顯高于高于單藥活性維生素D和單藥脂質(zhì)體阿霉素組,活性維生素D與脂質(zhì)體阿霉素協(xié)同作用明顯;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),提示活性維生素D增敏脂質(zhì)體阿霉素對SKOV3細(xì)胞的增殖抑制作用呈時(shí)間依賴性。2 TUNEL原位凋亡檢測2.1 活性維生素D聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組:TUNEL染色陽性細(xì)胞體積縮小,細(xì)胞核固縮,染色質(zhì)凝集,呈棕黃色或者黃褐色顆粒狀,細(xì)胞質(zhì)著色淺,呈現(xiàn)典型凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征。2.2 脂質(zhì)體阿霉素組:可以發(fā)現(xiàn)含微核的細(xì)胞;2.3 活性維生素D組:可見少量含微核的細(xì)胞;2.4 對照組:細(xì)胞核大小均勻,界限清楚,呈正常結(jié)構(gòu),無TUNEL染色細(xì)胞。上述結(jié)果提示,活性維生素D聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)多于單藥活性維生素D、單藥脂質(zhì)體阿霉素及對照組。 3 Western blot法檢測相關(guān)蛋白表達(dá)聯(lián)合應(yīng)用活性維生素D、脂質(zhì)體阿霉素可明顯上調(diào)Caspase-3蛋白表達(dá)水平,降低PCNA蛋白表達(dá)水平。提示活性維生素D增敏脂質(zhì)體阿霉素對SKOV3細(xì)胞的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用,凋亡蛋白Caspase-3蛋白和細(xì)胞增殖抗原PCNA可能參與了此過程。4 RT-PCR檢測TFF1m RNA水平經(jīng)RT-PCR研究顯示,與對照組相比,活性維生素D組、脂質(zhì)體阿霉素組與聯(lián)合組TFF1 m RNA水平下降,提示活性維生素D增敏脂質(zhì)體阿霉素對卵巢漿液性癌細(xì)胞SKOV3生長抑制作用與TFF1有關(guān),相關(guān)替代藥物增敏和抑制作用可能與TFF1水平降低有關(guān)。結(jié)論:1 不同濃度的活性維生素D、脂質(zhì)體阿霉素可抑制SKOV3細(xì)胞的增殖,且呈時(shí)間-濃度依賴性。活性維生素D增敏脂質(zhì)體阿霉素對SKOV3細(xì)胞的增殖抑制作用呈時(shí)間依賴性。2 活性維生素D可增敏脂質(zhì)體阿霉素對SKOV3細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用。3 活性維生素D增敏脂質(zhì)體阿霉素對SKOV3細(xì)胞的增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)作用,凋亡蛋白Caspase-3蛋白和細(xì)胞增殖抗原PCNA可能參與了此過程。4 活性維生素D增敏脂質(zhì)體阿霉素對卵巢漿液性癌細(xì)胞SKOV3生長抑制作用可能有TFF1參與。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.31

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本文編號：1351971