本文關(guān)鍵詞：乳腺癌放療與內(nèi)分泌治療聯(lián)合時序的研究　出處：《昆明醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的放射治療與內(nèi)分泌治療都是乳腺癌術(shù)后治療的重要手段。而放療與內(nèi)分泌治療的最佳配合模式至今無一個肯定的結(jié)論,兩者應(yīng)該如何聯(lián)合才能發(fā)揮最大的療效?本研究的目的在于通過Meta分析及基礎(chǔ)實驗分析放療不同時序聯(lián)合內(nèi)分泌治療的差異及內(nèi)在機制。方法1.通過對2000到2014年發(fā)表的關(guān)于乳腺癌放療同步對比序貫內(nèi)分泌治療的相關(guān)臨床研究報道文獻,分析放療相關(guān)毒性反應(yīng)(包括2級以上皮膚反應(yīng)、放射性肺炎、放射性肺纖維化)及生存數(shù)據(jù)(包括局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、5年生存率和10年生存率)的差異。2.通過體外實驗研究放療與氟維司群的聯(lián)合時序,實驗對象為乳腺癌ER陽性MCF-7細胞;實驗分組:空白組(C)、單純加藥組(F)、單純照射組(R)、照射前加氟維司群組(F+R)、照射后加氟維司群組(R+F)。通過克隆形成、Transwell、流式細胞術(shù)、western blot分別檢測各組細胞的增殖、侵襲能力、凋亡、細胞周期分布及PI3K/Akt通路活性變化、ER-a、PCNA、MMP-2蛋白表達差異。然后通過LY294002阻斷PI3K/Akt信號通路后,再行上述實驗,檢測在各組細胞的增殖、侵襲、周期、凋亡及各蛋白表達的差異,明確PI3K/Akt通路活性對乳腺癌在放療、內(nèi)分泌治療發(fā)揮的作用。結(jié)果1.通過對相關(guān)臨床研究文獻進行Meta分析發(fā)現(xiàn),對于早期乳腺癌術(shù)后放療,放療同步對比序貫內(nèi)分泌治療,在放療相關(guān)毒性反應(yīng)(皮膚反應(yīng)、放射性肺炎、放射性肺纖維化)及生存相關(guān)數(shù)據(jù)(局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、5年總生存率、10年總生存率)均無差異;分層分析顯示不同內(nèi)分泌藥物,即他莫昔芬和芳香化酶抑制劑,未發(fā)現(xiàn)兩種藥物在不同組間對放療相關(guān)毒性反應(yīng)及生存數(shù)據(jù)上有差異。2.1 1)克隆形成:克隆形成實驗結(jié)果顯示氟維司群聯(lián)合照射組(F+R,R+F)細胞存活曲線均比單純照射組(R)明顯下移,各劑量點的存活分數(shù)均低于單純照射組。另外,放療不同時序聯(lián)合氟維司群,在6Gy以前,照射前加氟維司群組的存活曲線高于照射后加氟維司群組,在6Gy以后則隨著劑量的增高,低于照射后后加氟維司群組。2)Transwell:MCF-7細胞加氟維司群或照射后,與空白組比較,穿過基質(zhì)膠的乳腺癌細胞數(shù)量明顯增多,氟維司群聯(lián)合射線組穿出的細胞則更多,F+Rvs R+F穿出細胞量有統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.029,R+F穿出細胞量高于F+R,即放療序貫氟維司群組細胞侵襲能力高于同步組。3)凋亡:不同預(yù)處理方式對細胞的凋亡率存在影響,加氟維司群、照射后細胞的凋亡率增加,氟維司群聯(lián)合照射組(F+R、R+F)細胞凋亡率顯著增加,其中放射序貫氟維司群組(R+F)細胞的凋亡率最高;兩兩比較分析,C vs R+F、R vs R+F、F+R vs R+F 均有顯著差異,P0.05。4)細胞周期:在氟維司群組、照射組、氟維司群+照射組、照射+氟維司群組,G1、G2/M期均較空白組升高,S期均降低,與空白組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.05;F+R vs R+F在各細胞周期比例比較無統(tǒng)計學(xué)差異。5)Western Blot:放射聯(lián)合氟維司群組(F+R、R+F)的PI3K/Akt信號通路關(guān)鍵蛋白總Akt、p-Akt473和p-Akt 308均較空白組表達減弱,Akt及p-Akt308的表達在單純放射組增加,考慮為照射后Akt活化所致;ER-α的表達在所有含氟維司群組均減弱,尤其是放射同步氟維司群組,;PCNA蛋白表達在放療聯(lián)合氟維司群組減弱;MMP-2蛋白表達在F組、R組、F+R組、R+F組均較C組升高,與Transwell結(jié)果的趨勢一致。2.2 1)阻斷PI3K/Akt信號通路,克隆形成:氟維司群聯(lián)合照射組(F+R,R+F)生存曲線高于單純照射組(R),各劑量點的存活分數(shù)均高于單純照射組;阻斷PI3K/Akt信號通路前、后對比,單純照射組的MCF-7細胞生存曲線最高,單純照射組的MCF-7/PI3K阻斷細胞的生存曲線最低,其余各組介于兩組的中間。2)Transwell:MCF-7/PI3K阻斷細胞加氟維司群或照射及兩者聯(lián)合后,與空白對照組比較,穿過基質(zhì)膠的乳腺癌細胞明顯減少,空白組和其余四組穿出細胞數(shù)比較均有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.05,R+F vs F+R無統(tǒng)計學(xué)差異;與PI3K/Akt信號通路未阻斷組對比,空白組及預(yù)處理組的侵襲能力均減弱,尤其是預(yù)處理組顯著降低。3)凋亡:不同方式預(yù)處理MCF7/PI3K阻斷細胞對細胞的凋亡率影響未見差異,兩兩比較未見統(tǒng)計學(xué)差異,P0.05;所有預(yù)處理組的凋亡率均較PI3K未阻斷組顯著降低。4)細胞周期:各預(yù)處理組相比空白組都發(fā)生了 G1、G2/M期阻滯,空白組和其他四組在G1、G2/M、S期兩兩比較均有統(tǒng)計學(xué)差異,P0.05;PI3K/Akt信號通路阻斷前、后各預(yù)處理均較空白組G1、G2/M期延長,S期縮短,放療同步對比序貫氟維司群在G1、G2/M、S期比例無統(tǒng)計學(xué)差異。5)WesternBlot:ER-α蛋白的表達在含氟維司群的組中均下調(diào),尤其是放射聯(lián)合氟維司群組(F+R、R+F),PCNA的表達在R+F組最低,MMP-2的表達在各組之間對比無差異;與PI3K/Akt未阻斷各組對比,ER-蛋白的表達在含氟維司群的組的下調(diào)較未阻斷的相應(yīng)組明顯,PCNA、MMP-2在各組的表達均較未阻斷相應(yīng)組下調(diào),尤其是PI3K/Akt抑制、射線、氟維司群三者聯(lián)合時。結(jié)論1.乳腺癌術(shù)后放療同步內(nèi)分泌治療對比放療序貫內(nèi)分泌治療,對晚期毒副反應(yīng)及乳腺癌患者的生存結(jié)局無明顯影響;不同內(nèi)分泌藥物他莫昔芬對比芳香化酶抑制劑在不同時間聯(lián)合放療未增加或降低乳腺癌放療相關(guān)毒副反應(yīng)及生存結(jié)局;2.氟維司群有放射增敏的作用,隨著放射劑量的增加,放射同步氟維司群優(yōu)于序貫;放射同步氟維司群細胞侵襲能力弱于序貫;3.氟維司群的放射增敏作用與PI3K/Akt通路活性相關(guān),阻斷該通路細胞放療敏感性顯著提高;阻斷PI3K/Akt通路能夠抑制氟維司群、射線及兩者聯(lián)合的MCF-7殘存細胞的侵襲能力;4.抑制PI3K/Akt、放療、氟維司群三者聯(lián)合能夠提高放療及內(nèi)分泌治療療效、抑制乳腺癌細胞的增殖、侵襲能力。
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

【參考文獻】

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本文編號：1334904