發(fā)布時間：2017-12-25 22:31

  本文關(guān)鍵詞：光甘草定與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白野生型及V30A突變體相互作用的多種分子動力學(xué)模擬研究　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：在人體的組織和器官中,轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(Transthyretin,TTR)由于基因突變或環(huán)境因素,四聚體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性下降,解離成單體,進(jìn)而聚集形成沉積物,引發(fā)多種淀粉樣疾病。包括家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變(Familial Amyloidotic Polyneuropathy,FAP),家族性淀粉樣心肌病(Familial Amyloidtic Cardiomyopathy,FAC),老年性全身性淀粉樣變性病(Senile Systemic Amyloidosis,SSA)。尋找能穩(wěn)定TTR四聚體的小分子抑制劑對于預(yù)防和治療相關(guān)淀粉樣疾病具有重要意義。我們課題組報道過一個攜帶V30A TTR突變體的家族淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病的五代家系。在尋找能穩(wěn)定V30A TTR突變體的小分子化合物時,發(fā)現(xiàn)帶有異戊烯基的光甘草定可以通過結(jié)合TTR蛋白的T4結(jié)合口袋穩(wěn)定TTR四聚體。為了深入探討其作用機制,本論文應(yīng)用分子生物學(xué)實驗與多種分子動力學(xué)模擬結(jié)合的方法研究野生型和V30A突變型TTR四聚體穩(wěn)定性的差別,及其導(dǎo)致的亞基之間的構(gòu)象變化。在研究中,為了比較野生型和突變型蛋白的空間構(gòu)象,我們在分子生物學(xué)實驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行了常規(guī)動力學(xué)模擬(Molecular Dynamics,MD),恒定p H分子動力學(xué)模擬(Constant p H Molecular Dynamic,Cp HMD),拉伸動力學(xué)模擬(Steered Molecualr Dynamics,SMD)。具體實驗結(jié)果如下:1首先我們通過實驗研究了光甘草定(Glabridin,Glab)對體外重組的野生型及主要突變型TTR和血清中的TTR蛋白穩(wěn)定性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Glab不僅能明顯地抑制野生型和突變型TTR淀粉樣纖維的形成,而且能穩(wěn)定野生型TTR蛋白四聚體。同時Glab可以選擇性地結(jié)合人血清中的TTR蛋白,穩(wěn)定其四聚體結(jié)構(gòu)。2為了進(jìn)一步探究Glab對V30A突變體四聚體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響,我們進(jìn)行了一系列動力學(xué)模擬來驗證上述實驗方面的推斷。(1)分別對Glab與野生型(wild type,WT)TTR和V30A TTR結(jié)合的復(fù)合物進(jìn)行常規(guī)動力學(xué)模擬和分析來探究其結(jié)合模式,結(jié)果表明Glab與V30A突變體結(jié)合后導(dǎo)致AC亞基和BD亞基的接觸面移動更加靠攏,Glab的結(jié)合對V30A四聚體起到了穩(wěn)定作用。(2)為探究野生型和突變型四聚體的最適p H,也就是說在什么p H值下四聚體的結(jié)構(gòu)是最穩(wěn)定的,我們進(jìn)行可恒定p H的分子動力學(xué)模擬和分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),C亞基的His88在野生型中的p Ka是4.92,在突變體是5.36,這導(dǎo)致EF的螺旋運動到EF環(huán)區(qū)上,并且通過結(jié)合自由能的計算發(fā)現(xiàn)V30A TTR中AC亞基之間的結(jié)合自由能較低,這說明V30A TTR兩個亞基的結(jié)合更加緊致,四聚體結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。(3)進(jìn)一步通過拉伸動力學(xué)模擬研究了Glab經(jīng)WT TTR和V30A TTR離去通道的解離途徑和主要離去通道。結(jié)果發(fā)現(xiàn)V30A的通道半徑更小,且Glab經(jīng)通道離去時所受的阻力更大,進(jìn)一步驗證了Glab和V30A TTR有更加緊密的結(jié)合。我們的研究結(jié)果對未來TTR的研究提供了很好的思路,對治療淀粉樣化的疾病具有重要的意義。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q51;R597.2

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