本文關(guān)鍵詞：NUPR1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)、生物學(xué)功能及分子機(jī)制研究　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是常見的腦原發(fā)性惡性腫瘤,具有發(fā)病率、病死率、復(fù)發(fā)率高及治愈率低的“三高一低”特點(diǎn),即使采取膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療方案—手術(shù)盡可能全切輔助放射治療(分割或/和標(biāo)準(zhǔn)腦部放療)和(或)替莫唑胺等藥物治療,中位生存時(shí)間仍不足15個月,對膠質(zhì)瘤尤其是高級別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后無明顯改善。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)水平的發(fā)展,越來越多的能夠預(yù)測患者預(yù)后及治療反應(yīng)的分子標(biāo)記被發(fā)現(xiàn)。NUPR1(p8/Com1)最早在研究胰腺應(yīng)激性損傷機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),近來,相關(guān)研究顯示在包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等腫瘤組織中異常表達(dá),與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)功能調(diào)控相關(guān)。所以,本課題旨在探究NUPR1在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)情況,與患者預(yù)后和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移、周期、凋亡及體內(nèi)成瘤有無相關(guān)性,及其相關(guān)的分子作用機(jī)制,為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷和預(yù)后尋找出一新的分子標(biāo)記物,為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因靶向治療提供一個新方向和依據(jù)。方法:1.NUPR1在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)情況及與臨床病理因素的相關(guān)性:(1)收集大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科2004年7月-2009年7月收治并術(shù)后病理確診為膠質(zhì)瘤122例組織蠟塊標(biāo)本,并收集2013年-2016年收治的30例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和15例正常腦組織,液氮及-80°冰箱保存。根據(jù)WHO分級對腫瘤組織進(jìn)行分級,整理臨床病理資料,對所有的患者進(jìn)行隨訪;(2)通過實(shí)時(shí)定量PCR、Western Blot等實(shí)驗(yàn)方法檢測NUPR1在新鮮腫瘤組織和正常腦組織標(biāo)本中的表達(dá)差異;(3)通過免疫組織化學(xué)方法對NUPR1在腫瘤和正常腦組織中進(jìn)行定量和定位分子,并統(tǒng)計(jì)分析NUPR1表達(dá)與臨床病理因素,同時(shí)進(jìn)行COX單因素和多因素生存分析。2.體外實(shí)驗(yàn)中,NUPR1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的生物功能分析:(1)實(shí)時(shí)定量PCR檢測細(xì)胞系中NUPR1表達(dá)情況,選取U251和U87細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn),通過慢病毒轉(zhuǎn)染細(xì)胞U251和U87建立NUPR1低表達(dá)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系sh NUPR1,Western blot、實(shí)時(shí)定量PCR檢測細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率。(2)通過細(xì)胞MTT增殖實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)、Brd U實(shí)驗(yàn)檢測sh Ctrl組細(xì)胞和敲低組sh NUPR1細(xì)胞的增殖能力;(3)通過流式細(xì)胞儀實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的變化,從而觀察NUPR1基因?qū)251和U87的細(xì)胞周期和凋亡的影響;(4)通過細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)檢測NUPR1基因?qū)δz質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞U251和U87遷移情況的影響。3.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,采用裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn):(1)穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系建立成功后,裸鼠腋窩皮下種植對照組和敲低組細(xì)胞系,每日觀察并記錄腫瘤體積質(zhì)量變化,從而檢測細(xì)胞體內(nèi)成瘤情況及增殖能力;(2)免疫組化實(shí)驗(yàn)、蛋白印記實(shí)驗(yàn)、實(shí)時(shí)定量PCR實(shí)驗(yàn)分別檢測NUPR1在體內(nèi)腫瘤中的表達(dá)情況。4.NUPR1的作用機(jī)制研究:(1)通過Western blot實(shí)驗(yàn)檢測sh Ctrl及sh NUPR1細(xì)胞中周期相關(guān)蛋白表達(dá)情況;(2)通過蛋白質(zhì)芯片技術(shù)檢測sh Ctrl及sh NUPR1細(xì)胞中影響增殖關(guān)鍵蛋白表達(dá)情況,并采用Western blot實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,免疫雙標(biāo)實(shí)驗(yàn)檢測NUPR1與差異蛋白的相關(guān)性。結(jié)果:1.NUPR1基因在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)高于正常腦組織通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)檢測收集的30例新鮮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和15例正常腦組織中NUPR1表達(dá)情況,結(jié)果表明NUPR1基因m RNA水平在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)高于正常腦組織(P0.05)。同樣,Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示6例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中NUPR1蛋白含量高于4例正常腦組織。免疫組化結(jié)果顯示在122例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,陽性表達(dá)NUPR1基因的例數(shù)為74例,占樣本數(shù)的60.7%,低表達(dá)的例數(shù)為48例,占樣本數(shù)的39.3%(P=0.009)。2.NUPR1基因表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理級別相關(guān)通過免疫組化方法對NUPR1在腫瘤和正常腦組織中進(jìn)行定量和定位分析,并統(tǒng)計(jì)分析患者的性別、年齡、腫瘤位置、最大直徑、切除情況及WHO腫瘤分級與NUPR1表達(dá)相關(guān)性,結(jié)果顯示NUPR1基因定位于細(xì)胞核及胞漿中,年齡不小于50歲患者中,NUPR1陽性表達(dá)的例數(shù)為43例(69.4%),小于50歲患者中NUPR1陽性表達(dá)的例數(shù)為31例(51.7%),P=0.063;女性患者中,陽性表達(dá)的例數(shù)為29例(占59.2%);男性患者中,陽性表達(dá)的例數(shù)為45例(占61.6%),P=0.785;腫瘤最大直徑大于等于5cm患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為33例(占62.3%),腫瘤最大直徑小于5cm患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為41例(占59.4%),P=0.750;腫瘤位于小腦的患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為3例(33.3%),位于額顳葉患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為51例(62.2%),位于頂枕葉患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為11例(57.9%),位于側(cè)腦室的患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為9例(75.0%),P=0.262;低級別膠質(zhì)瘤(WHO I/II)患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為3例(17.6%),高級別膠質(zhì)瘤(WHO III/IV)患者中陽性表達(dá)的例數(shù)為71例(67.6%),P0.001。說明NUPR1蛋白的表達(dá)隨著WHO的臨床病理級別的增氋而有升高趨勢,NUPR1在惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。3.NUPR1基因表達(dá)影響膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者預(yù)后通過對患者的年齡、性別、腫瘤位置、最大直徑、切除情況、WHO腫瘤分級、術(shù)后KPS評分,術(shù)后是否放化療及NUPR1的表達(dá)情況進(jìn)行Log-rank生存分析,發(fā)現(xiàn)年齡≥50歲、高級別膠質(zhì)瘤、高表達(dá)NUPR1水平的患者中位生存時(shí)間顯著降低。COX單因素和多因素分析,發(fā)現(xiàn)高表達(dá)NUPR1的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相比于低表達(dá)患者的預(yù)后差(P0.024),從而證明NUPR1能夠作為預(yù)測膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的分子標(biāo)記物。4.穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系U251和U87的建立和鑒定慢病毒構(gòu)建成功后,轉(zhuǎn)染U251和U87細(xì)胞,免疫熒光、實(shí)時(shí)定量PCR及免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,免疫熒光標(biāo)記的轉(zhuǎn)染細(xì)胞數(shù)超過視野的80%以上,sh NUPR1組細(xì)胞的NUPR1 m RNA及蛋白表達(dá)水平分別比對照組sh Ctrl細(xì)胞均顯著降低,從而證明了敲低NUPR1基因水平的U251和U87細(xì)胞模型建立成功。5.低表達(dá)NUPR1抑制U251和U87細(xì)胞的遷移能力通過細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)研究NUPR1對細(xì)胞遷移能力的影響,劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:與對照組sh Ctrl細(xì)胞相比,敲低NUPR1基因表達(dá)水平明顯U251和U87抑制細(xì)胞的遷移速度和數(shù)量。6.低表達(dá)NUPR1抑制U251和U87細(xì)胞的增殖能力體外實(shí)驗(yàn)中,細(xì)胞MTT檢測結(jié)果表明:相比對照組sh Ctrl,NUPR1敲減組U251和U87細(xì)胞增殖減緩(3-5天,P0.001);細(xì)胞熒光計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:NUPR1敲減組與sh Ctrl組相比,細(xì)胞的存活率抑制明顯(P0.001);Brd U實(shí)驗(yàn)檢測結(jié)果顯示:相比對照組sh Ctrl,NUPR1敲減組U251和U87細(xì)胞增殖減緩(第4天,P0.05)。體內(nèi)裸鼠成瘤試驗(yàn)中,與對照組sh Ctrl細(xì)胞相比,NUPR1敲減組U87細(xì)胞的裸鼠荷瘤體積顯著減小,減緩腫瘤的成瘤進(jìn)程,證明低表達(dá)NUPR1抑制細(xì)胞增殖。綜上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明敲低NUPR1基因表達(dá)明顯抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖能力。7.低表達(dá)NUPR1介導(dǎo)P27阻滯細(xì)胞周期G0/G1期流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測對照組和敲低組U251和U87細(xì)胞周期分布,結(jié)果顯示與對照組sh Ctrl相比,NUPR1敲低組U251和U87細(xì)胞周期G0/G1期(U251:平均48.36%vs.39.74%,U87:平均46.75%vs.36.63%,P0.001),而S和G2期細(xì)胞比例分別為U251:36.65%vs.40.59%和15.41%vs.19.67%;U87:37.8%vs.41.79%和20.67%vs.21.58%(P0.05),證明低表達(dá)NUPR1阻滯細(xì)胞周期G0/G1期。Western blot實(shí)驗(yàn)檢測兩組細(xì)胞中的周期相關(guān)蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示:相比于sh Ctrl組細(xì)胞,sh NUPR1組細(xì)胞中P27高表達(dá),而CDK2、Cyclin E表達(dá)下降。免疫組化檢測膠質(zhì)瘤組織中P27、CDK2及Cyclin E表達(dá)情況,結(jié)果顯示隨著膠質(zhì)瘤WHO級別的升高,P27表達(dá)呈現(xiàn)下降趨勢,CDK2及Cyclin E高表達(dá)趨勢,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織P27低表達(dá)。裸鼠荷瘤組織的免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示sh NUPR1組細(xì)胞中P27高表達(dá)。從而證明,NUPR1介導(dǎo)P27阻滯細(xì)胞周期G0/G1期。8.低表達(dá)NUPR1促進(jìn)U251和U87細(xì)胞凋亡流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測對照組和敲低組U251和U87細(xì)胞凋亡數(shù),sh Ctrl組U251細(xì)胞凋亡比例3.08%,sh NUPR1組U251細(xì)胞凋亡比例12.0%(U87:6.05%vs 2.34%),結(jié)果證明低表達(dá)NUPR1促進(jìn)U251和U87細(xì)胞凋亡。9.NUPR1通過ERK、P38MAPK信號通路影響U251和U87細(xì)胞增殖蛋白質(zhì)芯片技術(shù)檢測sh Ctrl及sh NUPR1細(xì)胞中影響增殖關(guān)鍵蛋白,Western blot實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示低表達(dá)NUPR1組細(xì)胞中p-ERK(ERK1/2,Thr202/Try204)、p-P38(Thr180/Try182)呈現(xiàn)低表達(dá)水平,而p53、總ERK1/2、P38表達(dá)量無變化。對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和正常腦組織進(jìn)行免疫熒光雙標(biāo)實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示NUPR1分別與p-ERK、p-P38共表達(dá)。說明干擾NUPR1基因后對U251和U87細(xì)胞產(chǎn)生的抑制功能很可能是通過抑制ERK和P38的磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。結(jié)論:1.NUPR1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中高表達(dá),其表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的病理分級及預(yù)后顯著相關(guān);2.干擾NUPR1基因影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖、遷移能力;3.干擾NUPR1基因降低裸鼠體內(nèi)荷瘤的增殖能力;4.干擾NUPR1基因通過上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白p27抑制細(xì)胞周期G0/G1期,進(jìn)而抑制膠母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖及細(xì)胞的遷移能力;5.NUPR1基因通過調(diào)節(jié)磷酸化ERK1/2、P38影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖和凋亡;以上研究為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因靶向治療提供一個新方向和依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R739.41

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8 阮健;MicroRNA-181c對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

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10 呂秀鵬;體細(xì)胞MCL-1基因突變對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)理的影響及其機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 邱獻(xiàn)新;Notch通路血管配體DLL4和Jagged1與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 林國詩;pSTAT3-VEGF信號通路與新診斷幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 韓曉;miR-584對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲和遷移能力的影響[D];山東大學(xué);2015年

4 張X;貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效性安全性的系統(tǒng)評價(jià)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 陳加貝;GBM個體化手術(shù)切除及分子標(biāo)記物與磁共振影像的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 歐陽佳;毛蕊異黃酮通過調(diào)控TGF-β介導(dǎo)的間質(zhì)化改變抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷徙和侵襲[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

7 王兵;Mda-9/Syntenin在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移過程中的作用及分子機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 顧佳瑤;白藜蘆醇對大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其與STAT3信號通路的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉婷婷;AQP4在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展中的作用[D];安徽大學(xué);2016年

10 陳枉枉;MicroRNA-205靶向調(diào)控FRAT1抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

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本文編號：1334402