本文關(guān)鍵詞：上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢形態(tài)學(xué)變化及血管生長因子、浸潤相關(guān)細(xì)胞因子與表淺食管癌的相關(guān)性研究　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：食管癌是常見的惡性腫瘤,位居全球腫瘤發(fā)病率的第八位,腫瘤死因的第六位。我國是全球食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家。根據(jù)最新中國腫瘤年報(bào)報(bào)道,食管癌排在我國惡性腫瘤發(fā)病率的第五位、死亡率的第四位。我國雖然是食管癌最高發(fā)國家,但是診治的現(xiàn)狀不容樂觀,超過90%的食管癌患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期,總體5年生存率不足20%。如果患者診斷時(shí)是僅累及黏膜層和黏膜下淺層的早期食管癌,經(jīng)胃鏡下微創(chuàng)治療即可根治,創(chuàng)傷小、痛苦少、恢復(fù)快、生活質(zhì)量高,5年生存率可超過95%。我國食管癌90%以上是鱗狀細(xì)胞癌,因此如何提高食管鱗狀細(xì)胞癌的早期診斷率及浸潤深度判斷的準(zhǔn)確性在我國顯得尤為重要。早期食管癌白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)不明顯,需要借助特殊內(nèi)鏡技術(shù)提高早期食管癌的診斷率。近年出現(xiàn)的窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging,NBI)是一種利用窄波光做為光源的內(nèi)鏡成像技術(shù),能夠強(qiáng)調(diào)血管和黏膜表面的細(xì)微變化;放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy,ME)即內(nèi)鏡下對消化道黏膜進(jìn)行放大觀察,對消化道黏膜表面的微細(xì)腺管結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)的觀察更加有利。窄帶成像技術(shù)與放大內(nèi)鏡二者相互結(jié)合,已成為臨床診斷早期食管癌的有利工具。應(yīng)用窄帶成像放大內(nèi)鏡(NBI-ME)檢查食管可以清晰的觀察到鱗狀上皮的上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管(intrapapillary capillary loop,IPCL)的形態(tài),已有大量文獻(xiàn)證實(shí),IPCL形態(tài)的變化與食管鱗狀上皮黏膜病變的性質(zhì)及腫瘤浸潤深度存在相互對應(yīng)關(guān)系,因而對于表淺食管鱗狀細(xì)胞癌的定性診斷(是不是癌)及定量診斷(癌的范圍及浸潤深度)有重要意義。已有學(xué)者根據(jù)IPCL形態(tài)變化特征提出不同的IPCL分型標(biāo)準(zhǔn),可用來判別食管黏膜病變的性質(zhì)以及腫瘤病變的浸潤深度。2011年日本食管學(xué)會綜合之前分型標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢,提出了新的分型標(biāo)準(zhǔn)。日本食管學(xué)會分型標(biāo)準(zhǔn)相比于之前Inoue分型和Arima分型更加實(shí)用、簡潔、容易掌握,可以大大提高內(nèi)鏡醫(yī)生在內(nèi)鏡下判斷食管表淺病變性質(zhì)及浸潤深度的準(zhǔn)確性。目前國內(nèi)未見應(yīng)用日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)判斷表淺食管鱗狀細(xì)胞癌病變性質(zhì)及浸潤深度的文章,也就是說這種新分型標(biāo)準(zhǔn)在我國是否有效有待驗(yàn)證。經(jīng)典IPCL分型依據(jù)為IPCL管徑增粗、迂曲拉長、管徑不一致、形態(tài)不一致這四個(gè)形態(tài)學(xué)指標(biāo),而作者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)排列不規(guī)則也是IPCL分型判定的重要形態(tài)學(xué)指標(biāo)。雖然根據(jù)IPCL形態(tài)學(xué)變化可以對其進(jìn)行分型,但是上述形態(tài)學(xué)指標(biāo)判斷時(shí)主觀性強(qiáng),缺乏量化、精確的判斷指標(biāo),因此有必要找出更加量化、精確的指標(biāo)來判斷IPCL變化程度。本研究中,我們應(yīng)用NBI-ME觀察食管IPCL形態(tài),用日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)判斷表淺食管病變性質(zhì)及癌癥浸潤深度,與病理學(xué)診斷對比,判定日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)在我國的實(shí)用價(jià)值;研究不同食管表淺病變中管徑增粗、迂曲拉長、管徑不一致、形態(tài)不一致、排列不規(guī)則這五個(gè)IPCL形態(tài)學(xué)指標(biāo)的差異,明確上述IPCL形態(tài)學(xué)指標(biāo)在臨床工作中的實(shí)際意義。此外,通過測定不同類型食管表淺病變中IPCL管徑、面積及密度的變化,篩選出判斷食管表淺病變性質(zhì)及浸潤深度的量化、精確指標(biāo)。在此研究基礎(chǔ)上,我們選擇具有代表性的血管生長因子及浸潤相關(guān)細(xì)胞因子VEGF、ANG-2、MMP-14、uPA及TGF-β1,通過測定上述細(xì)胞因子在不同浸潤深度表淺食管癌中表達(dá),進(jìn)一步研究不同浸潤深度表淺食管癌的生物學(xué)特性,為臨床診斷和治療提供可靠依據(jù)。第一部分:上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢形態(tài)學(xué)分型與食管表淺病變性質(zhì)的相關(guān)性研究目的應(yīng)用NBI-ME觀察食管表淺病變中IPCL形態(tài),以病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn),判斷日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)對食管表淺病變的診斷價(jià)值。方法2013年5月至2015年10月在山東大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行胃鏡檢查的患者,白光胃鏡下發(fā)現(xiàn)食管表淺病變者納入本研究,應(yīng)用NBI-ME對食管IPCL進(jìn)行觀察并根據(jù)日本食管學(xué)會分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型,然后對病變處黏膜取活檢或行手術(shù)治療(內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)或外科手術(shù)),以病理診斷作為診斷金標(biāo)準(zhǔn),評價(jià)日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)在食管表淺病變中的診斷價(jià)值。結(jié)果共有195名患者的216處病變納入本研究,經(jīng)胃鏡下活檢或手術(shù)術(shù)后病理組織學(xué)證實(shí),其中炎癥病變102處,低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)16處,高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)26處,黏膜固有層癌(LPM)36處,黏膜肌癌(MM)12處,黏膜下層淺層癌(SM1)10處,黏膜下層中層及深層癌(SM2及SM3)14處。NBI-ME觀察上述病變并應(yīng)用日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型,其中 A 型 IPCL123 處,B1 型 32 處,B2 型 AVA-S 25 處,AVA-M 21 處,AVA-L 5處,B3型10處。NBI-ME區(qū)分食管非癌癥(炎癥和LGIN)和癌癥(HGIN、LPM、SM1-3)的準(zhǔn)確率為敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別92.4%、85.7%、89.4%;而對HGIN/LPM,MM/SM1,SM2/SM3診斷的敏感度、特異度分別為70.1%、91.6%,59.1%、95.9%,78.6%、98.0%。結(jié)論應(yīng)用NBI-ME可清晰觀察食管表淺病變的IPCL形態(tài)并進(jìn)行分型,應(yīng)用日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)可以準(zhǔn)確區(qū)分癌性病變和非癌性病變。第二部分:上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢形態(tài)學(xué)指標(biāo)與表淺食管病變性質(zhì)及癌浸潤深度的相關(guān)性研究目的評價(jià)IPCL管徑增粗、迂曲拉長、管徑不一致、形態(tài)不一致、排列不規(guī)則這五個(gè)主要形態(tài)學(xué)指標(biāo)在食管表淺病變診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法選取2016年3月至2016年9月在山東大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心發(fā)現(xiàn)的食管淺表紅斑型病變104處,分為兩組,炎癥/LGIN組76處,HGIN/LPM組28處病變。每處病變選取高質(zhì)量內(nèi)鏡圖像6-10張用于IPCL形態(tài)學(xué)指標(biāo)評估,由兩名高年資內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)內(nèi)鏡圖像分析每處病變IPCL形態(tài)學(xué)指標(biāo),包括管徑增粗、拉長迂曲、管徑不一致、形態(tài)不一致和排列不規(guī)則,結(jié)果記錄為是或否。結(jié)果單變量分析發(fā)現(xiàn),管徑增粗、拉長迂曲這兩個(gè)形態(tài)學(xué)指標(biāo)在炎癥/LGIN組和HGIN/LPM組間無顯著性差異,而管徑不一致、形態(tài)不一致和排列不規(guī)則這三個(gè)形態(tài)學(xué)指標(biāo)在炎癥/LGIN組和HGIN/LPM組間存在顯著性差異(均P0.001);多變量分析發(fā)現(xiàn),只有形態(tài)不一致(OR:5.18,95%CI:1.23-21.83)和排列不規(guī)則(OR:13.43,95%CI:2.11-85.53)這兩個(gè)形態(tài)學(xué)指標(biāo)在炎癥/LGIN組和HGIN/LPM組間存在顯著性差異。結(jié)論IPCL主要形態(tài)學(xué)變化指標(biāo)中,管徑增粗、拉長迂曲對于鑒別癌性病變和非癌性病變意義不大,而管徑不一致、形態(tài)不一致和排列不規(guī)則可以用于鑒別癌性病變及非癌性病變,其中形態(tài)不一致和排列不規(guī)則是獨(dú)立因素,更具有鑒別診斷意義。第三部分:上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢管徑、面積、密度變化與表淺食管鱗狀細(xì)胞癌浸潤深度的相關(guān)性研究目的探討IPCL管徑、面積、密度變化與食管表淺病變性質(zhì)及浸潤深度的相關(guān)性。方法選取2013年5月至2014年12月在山東大學(xué)第二醫(yī)院診斷為食管表淺鱗狀細(xì)胞癌并行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)或外科手術(shù)治療的22名患者及同時(shí)期因食管下段腺癌或賁門腺癌行外科手術(shù)治療的12名患者,所有患者術(shù)前均行NBI-ME對食管IPCL進(jìn)行觀察,根據(jù)日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)分為三組:A型IPCL組12例,B1/B2型IPCL14例,B3型IPCL8例,分別對應(yīng)12名食管下段/賁門腺癌患者手術(shù)切除的正常食管鱗狀上皮組織,14名食管鱗狀上皮黏膜內(nèi)癌(包括HGIN,LPM,MM)及黏膜下層淺層癌(SM1)患者內(nèi)鏡切除病變組織,8例食管鱗狀上皮黏膜下層中層及深層癌(SM2、SM3)患者的手術(shù)切除病變組織。所有病理組織標(biāo)本常規(guī)處理,做CD31免疫組織化學(xué)染色明確IPCL的分布及形態(tài),然后掃描為數(shù)字切片格式,用專用軟件測量組織標(biāo)本中IPCL管徑、面積、密度。結(jié)果1.A型、B1/B2型及B3型IPCL平均管徑分別為7.52±0.16μm,21.76±0.39μm及61.45±1.95μm,三組間存在顯著性差異(A型vs.B1/B2型,P＜0.001;A型vs.B3型,P＜0.001;B1/B2型 vs.B3型,P＜0.001)。2.A 型、B1/B2 型及 B3 型IPCL 平均面積分別為 70.01±1.65μm2,265.40±7.64μm2及792.10±42.65μm2,三組間存在顯著性差異(A型vs.B1/B2型,P0.001;A型vs.B3型,P＜0.001;B1/B2型 vs.B3型,P＜0.001)。3.A型、B1/B2型及B3型IPCL平均密度分別為0.94±0.03%,2.69±0.12%及7.59±0.30%,三組間存在顯著性差異(A型vs.B1/B2型,P0.001;A型vs.B3型,P＜0.001;B1/B2型 vs.B3型,P＜0.001)。結(jié)論IPCL管徑、面積、密度變化與食管表淺病變性質(zhì)及浸潤深度密切相關(guān),日本食管學(xué)會IPCL分型標(biāo)準(zhǔn)可以幫助內(nèi)鏡醫(yī)生準(zhǔn)確判斷食管表淺病變的性質(zhì)及浸潤深度,制定合理的治療方案。第四部分:VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA 及 TGF-β1 在不同浸潤深度表淺食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)目的探討血管生長因子及浸潤相關(guān)細(xì)胞因子VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA及TGF-β1的表達(dá)與不同浸潤深度食管表淺癌的相關(guān)性。方法2014年10月至2016年10月在山東大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)或外科手術(shù)治療證實(shí)的中高分化表淺食管鱗狀細(xì)胞癌患者中有MM/SM1患者23名、SM2/SM3患者31名,根據(jù)上述患者一般臨床資料,匹配選擇出25名HGIN/LPM患者,共79名食管表淺鱗狀細(xì)胞癌患者的病變組織做為研究對象。所有病理組織標(biāo)本常規(guī)處理,做VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA及TGF-β1免疫組織化學(xué)染色明確上述細(xì)胞因子在不同浸潤深度表淺鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá),篩選出表達(dá)有顯著性差異的細(xì)胞因子進(jìn)一步應(yīng)用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)測定其在不同浸潤深度表淺食管癌中的基因表達(dá)。結(jié)果一、免疫組化染色結(jié)果:1.VEGF蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三組中陽性表達(dá)率分別為56.0%(14/25)、65.2%(15/23)、67.7%(21/31),三組間陽性表達(dá)率無顯著性差異(X2=0.87,P=0.65);三組免疫組化評分分別為2.50±0.65,4.20±1.26,6.05± 1.32,三組間存在顯著性差異(F=40.25,P0.001,多重比較兩組間P0.001)。2.uPA蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三組中陽性表達(dá)率分別為36.0%(9/25)、39.1%(9/23)、64.5%(20/31),三組間陽性表達(dá)率無顯著性差異(X2=5.15,P=0.076);三組免疫組化評分分別為2.11±0.33,2.22±0.44,3.45±1.10,HGIN/LPM組和MM/SM1組無顯著性差異,SM2/SM3組顯著高于HGIN/LPM組和MM/SM1 組(F=10.79,P0.001,多重比較HGIN/LPM和MM/SM1,P=0.79;HGIN/LPM和SM2/SM3,P0.001;MM/SM1和SM2/SM3,P=0.001)。3.Ang-2蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三組中表達(dá)率分別為84.0%(21/25)、87.0%(20/23)、90.3%(28/31),三組間陽性表達(dá)率無顯著性差異(X2=0.51,P=0.078);免疫組化評分分別為5.05±1.24,5.35±1.31,5.48±1.69,三組間無顯著性差異(F=0.43,P=0.65)。4.MMP-14蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三組中表達(dá)率分別為88.0%(22/25)、91.3%(21/23)、93.5%(29/31),三組間陽性表達(dá)率無顯著性差異(X2=0.53,P=0.077);免疫組化評分分別為5.91±1.41,6.14±1.31,6.31±1.44,三組間無顯著性差異(F=0.39,P=0.68)。5.TGF-β1蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三組中陽性表達(dá)率分別為88.0%(22/25)、87.0%(20/23)、90.3%(28/31),三組間陽性表達(dá)率無顯著性差異(X2=0.16,P=0.92);免疫組化評分分別為4.86±1.04,4.55±1.15,5.07±1.30,三組間無顯著性差異(F=0.88,P=0.42)。二、qRT-PCR檢測結(jié)果:1.VEGF mRNA 在 HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3 三組間的相對表達(dá)量值分別為 1.9226±1.8515,6.4228±2.4866,13.4326±2.9745,三組間存在顯著性差異(F=41.01,P0.001,多重比較 HGIN/LPM 和 MM/SM1,P=0.003,其余兩組間P0.001)。2.uPA mRNA在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三組間的相對表達(dá)量值分別為 1.7306±1.0621,1.8654±1.3208,13.2782±5.6148,HGIN/LPM 組和 MM/SM1組間無顯著性差異,SM2/SM3組顯著高于HGIN/LPM組和MM/SM1組(F=28.74,P0.001,多重比較 HGIN/LPM 和 MM/SM1,P=0.94,其余兩組間 P0.001)。結(jié)論VEGF在食管表淺癌中的表達(dá)隨浸潤深度的加深而升高;uPA在SM2/SM3組的表達(dá)顯著高于HGIN/LPM組和MM/SM1組;Ang-2、MMP-14及TGF-β1在不同浸潤深度食管表淺癌中的表達(dá)無顯著性差異。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1332834