本文關(guān)鍵詞：蒙藥肉蔻五味緩釋微丸的設(shè)計(jì)及評價(jià)　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：肉蔻五味丸為蒙醫(yī)經(jīng)典驗(yàn)方,由肉豆蔻、土木香、木香、廣棗、蓽茇五味藥材配伍組成,收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(蒙藥分冊),用于祛心“赫依”病,心煩失眠,心神不安。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明肉蔻五味丸對抑郁癥亦有效。藥效物質(zhì)篩選結(jié)果表明肉豆蔻揮發(fā)油、土木香倍半萜成分、木香倍半萜成分、廣棗酚酸類成分和蓽茇生物堿類為主要活性物質(zhì)�，F(xiàn)有的藥動學(xué)研究資料表明,除酚酸類成分外,其余幾種成分由于水溶性差,導(dǎo)致口服給藥后吸收差,治療效果不太理想。為適應(yīng)中藥制劑現(xiàn)代化的需要,本研究在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,對肉蔻五味丸進(jìn)行二次開發(fā),從提取分離工藝、有效部位精制純化、藥物制劑新技術(shù)、質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和藥物動力學(xué)等方面進(jìn)行研究,開發(fā)出滿足臨床需求的肉蔻五味緩釋微丸。第一部分肉蔻五味丸中藥材有效部位提取及純化工藝研究目的:采用超聲輔助提取技術(shù)優(yōu)化藥材有效成分提取工藝,采用硅膠柱色譜對土木香和木香倍半萜成分進(jìn)行分離純化,大孔樹脂吸附技術(shù)純化廣棗沒食子酸和蓽茇胡椒堿。方法:分別以土木香內(nèi)酯和異土木香內(nèi)酯提取率、木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯提取率、沒食子酸提取率和胡椒堿提取率為土木香、木香、廣棗和蓽茇指標(biāo),通過考察提取溶劑、超聲提取時(shí)間及料液比,確定各藥材的最佳提取工藝。在此基礎(chǔ)上,通過考察硅膠柱粒度、上樣量、洗脫流速及洗脫液組分,優(yōu)選土木香倍半萜組分、木香倍半萜組分的純化工藝;通過靜態(tài)吸附/解吸試驗(yàn)篩選合適的大孔樹脂、動態(tài)吸附試驗(yàn)考察影響洗脫的因素,綜合優(yōu)選廣棗沒食子酸、蓽茇胡椒堿的大孔樹脂純化工藝。結(jié)果:土木香的優(yōu)化提取工藝為:甲醇作為提取溶劑,料液比1:20(g/mL),超聲輔助提取40 min;純化工藝為:100-200目硅膠裝柱,上樣量1:40,石油醚-丙酮(30:1)為洗脫溶劑,2.0 BV/h流速洗脫,1 kg土木香經(jīng)過提取、分離純化后最終得到固體32.68 g,經(jīng)過含量測定,其中含有異土木香內(nèi)酯14.64 g(44.80%),土木香內(nèi)酯9.29 g(29.50%)。木香的優(yōu)化提取工藝為:無水乙醇為提取溶劑,料液比1:30(g/ml),超聲輔助提取20min;純化工藝為:100-200目硅膠裝柱,上樣量1:30,石油醚-乙酸乙酯(25:1)為洗脫溶劑,2.0BV/H流速洗脫,1kg木香經(jīng)過提取、分離純化后最終得到固體37.14g,經(jīng)過含量測定,其中含有木香烴內(nèi)酯10.52g(28.33%),去氫木香內(nèi)酯12.16g(32.74%)。廣棗的優(yōu)化提取工藝為:80%乙醇為提取溶劑,料液比1:30(g/ml),超聲輔助提取30min;純化工藝為:采用nka-9大孔樹脂純化沒食子酸,上柱濃度為2.94mg/ml,流速2BV/H,80%乙醇進(jìn)行洗脫。3kg廣棗,經(jīng)提取、濃縮、大孔樹脂分離純化后,得到固體4.62g,uplc測定,其中含沒食子酸3.39g(73.46%)。蓽茇的優(yōu)化提取工藝為無水乙醇為提取溶劑,料液比1:30(g/ml),超聲輔助提取20min;采用hpd100大孔樹脂純化胡椒堿,上柱液胡椒堿質(zhì)量濃度為2.4mg/ml,流速2ml/min,ph3的95%乙醇進(jìn)行洗脫。0.5kg蓽茇經(jīng)提取、濃縮、大孔樹脂分離純化后,得到固體12.86g,uplc測定,其中含胡椒堿9.70g(75.43%)。結(jié)論:本方法制備的土木香、木香、廣棗、蓽茇提取物中的有效部位含量均大于50%,符合有效部位要求。第二部分中間體的精制及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?提高提取物的穩(wěn)定性及溶解性,觀察中間體對慢性抑郁模型大鼠行為學(xué)的影響。方法:將肉豆蔻揮發(fā)油制備成環(huán)糊精(b-CD)包合物,提高其穩(wěn)定性,以包合率為指標(biāo),正交試驗(yàn)法優(yōu)化包合工藝,差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimetry,DSC)和紅外光譜法對包合物進(jìn)行表征。分別以泊洛沙姆188(Poloxamer188,P188)、peg6000、聚乙烯吡咯烷酮k30為載體材料,制備固體分散體,以溶出度為指標(biāo),考察載體材料、藥物/載體比例對難溶性藥物溶出度的影響,制備的固體分散體用DSC進(jìn)行表征。孤養(yǎng)方式結(jié)合慢性不可預(yù)見性刺激建立大鼠抑郁(cums)模型,觀察肉蔻五味中間體對抑郁大鼠行為學(xué)的影響。結(jié)果:影響包合率的因素順序?yàn)榘蠒r(shí)間揮發(fā)油/b-CD比例包合溫度,最優(yōu)工藝為包合時(shí)間為2h,揮發(fā)油/b-CD比例1:10,包合溫度為50℃,此工藝下包合物的包合率為86.7%。考察木香提取物、土木香提取物、蓽茇提取物固體分散體中藥物的溶出度發(fā)現(xiàn),以p188為載體制備的固體分散體為最佳,優(yōu)化得到的藥物/p188比例分別為1:8、1:6和1:6。DSC結(jié)果顯示,固體分散體中,藥物的吸熱峰消失,只顯示p188的吸熱峰,說明固體分散體制備成功。肉蔻五味組(200、100、50mg/kg)可以改善cums大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的不動時(shí)間和新奇抑制攝食的潛伏期,具有抗焦慮、抗抑郁作用。結(jié)論:藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí),肉蔻五味中間體對cums結(jié)合孤養(yǎng)大鼠模型有效,說明提取、純化及中間體制備工藝合理可行。第三部分肉蔻五味緩釋微丸制備工藝研究目的:采用擠出滾圓法制備丸芯,鍋包衣法制備肉蔻五味緩釋微丸,建立肉蔻五味緩釋微丸的質(zhì)量控制方法。方法:以圓整度和收率為指標(biāo),考察賦形劑、粘合劑和載藥量對丸芯成型的影響。在此基礎(chǔ)上,以擠出速度、滾圓速度和滾圓時(shí)間為影響因素設(shè)計(jì)正交試驗(yàn),對丸芯制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。以eudragitrs100為包衣材料,考察包衣鍋轉(zhuǎn)速、噴槍壓力、噴液流速、包衣溫度及包衣增重等因素的影響作用,制備肉蔻五味緩釋微丸。為進(jìn)一步完善藥物的質(zhì)量控制方法,建立了同時(shí)測定沒食子酸、胡椒堿、木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯的UPLC方法,建立了藥物溶出度試驗(yàn)方法,對溶出曲線進(jìn)行擬合比較,闡明藥物釋放機(jī)理。結(jié)果:單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果得藥物/微晶纖維素=3:7,采用0.5%羥丙甲纖維素為粘合劑制備丸芯。正交試驗(yàn)表明滾圓轉(zhuǎn)速對丸芯成型影響最大,然后分別為滾圓時(shí)間和擠出速度。最終確定的藥物處方為:肉豆蔻揮發(fā)油b-環(huán)糊精包合物40g,土木香倍半萜成分固體分散體18.3g,木香倍半萜成分固體分散體26.7g,廣棗提取物0.058g,蓽茇提取物固體分散體1.8g,賦形劑MCC202.6g。制備工藝為:藥物及輔料粉碎過80目篩,混勻,以0.5%hpmc水溶液為粘合劑制軟材,擠出機(jī)擠出速度40rpm,篩網(wǎng)孔徑1mm,滾圓速度800rpm,滾圓時(shí)間3.5min,出料,40℃干燥。包衣工藝條件為,進(jìn)風(fēng)口溫度35℃,包衣鍋轉(zhuǎn)速40rpm,噴液流速4ml/min,包衣增重4%。建立的uplc條件為:watersbehc18色譜柱(50mm×2.1mm,1.7μm);流動相為乙腈(a)-水(b),梯度洗脫程序0~0.8min(8:92),0.8~1.0min(8:92~52:48),1.0~6.5min(52:48),6.5~7.0min(52:48~8:92),進(jìn)樣完成后中間平衡1min,沒食子酸檢測波長270nm,胡椒堿檢測波長343 nm,木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯、土木香內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯檢測波長225 nm,體積流量0.3 mL/min;進(jìn)樣體積4μL;柱溫為室溫。所測的6種成分在濃度區(qū)間內(nèi)線性關(guān)系良好,方法學(xué)考察符合規(guī)定。溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明藥物釋放符合Fick擴(kuò)散定律,肉蔻五味緩釋微丸屬于膜控型緩釋微丸。結(jié)論:按此工藝制備的肉蔻五味緩釋微丸各指標(biāo)成分12 h釋放度均大于85%,釋放符合Fick擴(kuò)散定律。建立的UPLC方法簡便快捷,靈敏度高,可用于肉蔻五味緩釋微丸、肉蔻五味丸中指標(biāo)性成分的含量測定,為肉蔻五味丸的質(zhì)量評價(jià)提供了理論依據(jù)。第四部分肉蔻五味緩釋微丸在Beagle犬體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究目的:建立同時(shí)測定Beagle犬血漿中木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯的UPLC方法,初步研究肉蔻五味緩釋微丸的Beagle犬藥動學(xué)。方法:Beagle犬隨機(jī)分組后,分別給予肉蔻五味緩釋微丸和肉蔻五味丸,采用雙周期交叉實(shí)驗(yàn),給藥后在規(guī)定時(shí)間取血,處理后進(jìn)樣測定,采用非房室模型法計(jì)算藥物動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果:各成分的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性良好,回收率與精密度試驗(yàn)結(jié)果符合要求,與肉蔻五味丸相比,肉蔻五味緩釋微丸的Tmax延長,生物利用度提高。結(jié)論:通過現(xiàn)代工藝制備的肉蔻五味緩釋微丸能提高藥物的生物利用度,同時(shí)具有緩釋作用。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R29

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本文編號：1332609