本文關(guān)鍵詞：多功能靶向納米平臺(tái)的制備及其在肝癌治療中的應(yīng)用研究　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：肝癌較高的發(fā)病率及致死率使其成為威脅人類生命健康的殺手。一般肝癌的病情較為隱匿、潛伏期較長(zhǎng)、并且腫瘤生長(zhǎng)速度較為迅猛,從而導(dǎo)致肝癌的早期診斷較為困難。臨床治療中首先考慮手術(shù)切除,以化療、放療等輔助進(jìn)行綜合性治療,在一定程度上改善了治療效果,但是肝癌患者的長(zhǎng)期存活率仍然較低。一旦出現(xiàn)腫瘤的多藥耐藥機(jī)制、以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況,基本失去了治療的希望。因此,對(duì)于肝癌的早期診斷和早期治療成為了患者預(yù)后、提高生存質(zhì)量的重要因素,但仍然無(wú)法克服上述情況的出現(xiàn)。針對(duì)解決耐藥以及提高療效,減少對(duì)患者機(jī)體的毒副作用等問(wèn)題是目前研究的熱點(diǎn),同時(shí)也是腫瘤治療中的挑戰(zhàn)。隨著各學(xué)科技術(shù)水平的提高,納米醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)給惡性腫瘤的診斷和治療帶來(lái)了新的契機(jī)。新型的功能性納米材料,無(wú)論是在成像診斷上,以及作為載體,用于構(gòu)建納米載藥系統(tǒng),甚至是集診斷治療為一體的多功能納米平臺(tái)上,都呈現(xiàn)出了諸如,診斷靈敏度及準(zhǔn)確性的提高,以及克服耐藥、提高療效等優(yōu)良特性,并且可以進(jìn)一步的降低隨機(jī)分散的藥物帶來(lái)的毒副作用。展示出了巨大的臨床應(yīng)用前景。近年來(lái),在靶向藥物方面,可視化手術(shù)導(dǎo)航,成像引導(dǎo)治療方面,有著長(zhǎng)足的發(fā)展,為個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療策略奠定了重要基礎(chǔ)。本博士論文應(yīng)用納米材料和技術(shù),針對(duì)目前肝癌治療中存在的問(wèn)題,重點(diǎn)圍繞化療中的耐藥問(wèn)題、藥物隨機(jī)分散性問(wèn)題,結(jié)合分子影像學(xué)的手段來(lái)開展肝癌的早期診斷與靶向治療的研究。具體如下:(1)本部分研究主要針對(duì)現(xiàn)階段臨床中肝癌診治過(guò)程中早期診斷難、傳統(tǒng)化療毒性大,并且效果差、出現(xiàn)耐藥特點(diǎn)�；诎邢蚣{米系統(tǒng)在腫瘤治療中的諸多優(yōu)點(diǎn),提出了肝癌逐級(jí)靶向及MRI成像引導(dǎo)的可視診斷治療納米策略。其中將修飾有對(duì)Hep G2細(xì)胞膜表面的唾液酸糖蛋白受體的高親和力(ASGP-R)的乳糖酸(LA)共聚物和抑制P-gp蛋白功能的TPGS作為藥物載體;氧化鐵納米粒子作為MRI成像試劑。由于LA的引入將使納米平臺(tái)擇性地靶向到Hep G2細(xì)胞的表面,此時(shí)作為第一級(jí)靶向;針對(duì)細(xì)胞核和線粒體的雙亞細(xì)胞器的藥物輸送作為下一步靶向,以上的策略將有效的提高藥物的抗腫瘤活性。此外,在MRI成像試劑的幫助下,對(duì)腫瘤藥物的積累,腫瘤內(nèi)的分布,和藥物釋放動(dòng)力學(xué)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),將是早期階段的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐當(dāng)中的重要一步。(2)近紅外成像引導(dǎo)的可視化引導(dǎo)治療的刺激響應(yīng)型智能策略,探索其在肝癌診斷和治療中的應(yīng)用研究。針對(duì)腫瘤微環(huán)境的弱酸性以及腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH的特點(diǎn),構(gòu)建具有p H與氧化還原雙敏的載藥納米膠束,實(shí)現(xiàn)了肝癌治療的有效藥物控釋。同時(shí)結(jié)合近紅外染料IR806,利用其具有較深的組織穿透深度并沒(méi)有背景熒光的優(yōu)點(diǎn),可以準(zhǔn)確的對(duì)載藥納米膠束進(jìn)行定位示蹤,進(jìn)行實(shí)時(shí)成像觀測(cè)藥物的輸運(yùn)情況以及監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)藥物的分布情況。特別是,將近紅外染料IR806連接在聚合物的疏水末端,避免了染料的泄漏帶來(lái)的成像準(zhǔn)確度下降的問(wèn)題。此項(xiàng)研究在肝癌的刺激響應(yīng)藥物遞送策略上取得了良好的抗腫瘤活性,同時(shí)結(jié)合近紅外熒光,將實(shí)現(xiàn)肝癌的診斷治療一體化的全新方法,為肝癌的可視化手述導(dǎo)航以及成像引導(dǎo)的治療方面,提供了重要的前期工作基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.7

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