本文關鍵詞：早期及晚期三陰性乳腺癌化療療效的臨床及基礎研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： TNBC 化療 ATM 自噬 SNP 長春瑞濱 鉑類藥物 轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌

【摘要】：背景和目的:三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)占所有乳腺癌的10%-20%,由于缺乏治療靶點,化療是TNBC的主要治療方式。然而,很大一部分患者會因?qū)熕幬锂a(chǎn)生耐藥性而發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移。因此,尋找可以預測TNBC化療耐藥性的生物標記物具有重要意義。ATM基因及自噬相關基因與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、耐藥性產(chǎn)生及預后具有密切關系。本研究旨在探索ATM基因及自噬相關基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與TNBC化療療效的相關性。方法:本研究共納入331例有血液標本的TNBC患者。所有患者均在1999年12月至2015年7月間于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物方案的輔助化療。采用高通量MassARRAY時間飛行質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)(Sequenom)對331例患者的ATM基因及自噬相關基因(ATG7,ATG12,ATG13 MAP1LC3A和MAP1LC3B)的共24個SNP位點進行基因分型檢測。應用卡方檢驗、Kaplan-Meier生存分析及Cox比例風險模型研究各SNP的不同基因型與TNBC無病生存(Disease free survival,DFS)的相關性。此外,根據(jù)臨床病理特征對患者進行分層,利用Kaplan-Meier生存分析在不同亞組中研究不同基因型與患者DFS的相關性。結果:ATG5基因rs473543位點的三種基因型(AA、GA和GG)在復發(fā)轉(zhuǎn)移組和無病生存組間的分布頻率有統(tǒng)計學差異(P=0.024)。Kaplan-Meier生存分析顯示具有AA+GA基因型患者的復發(fā)風險要顯著高于GG基因型患者(P= 0.034)。多因素COX回歸分析校正臨床因素的影響后,發(fā)現(xiàn)rs473543位點AA/GA基因型是早期TNBC 患者 DFS 的獨立危險因素(HR,1.73;95%CI,1.04-2.87;P=0.034)。亞組分析結果顯示:1.在年齡≤40歲的患者中,位于ATG13基因的rs13448位點的CC基因型與更長的DFS相關(P = 0.004),位于MAP1LC3A基因的rs4911429位點的AA基因型則與更短的DFS相關(P=0.001);在年齡40的患者中,位于ATG13基因的rs10838611位點的CC基因型與更好的預后相關(P= 0.028)2.在淋巴結轉(zhuǎn)移陰性的患者中,rs4911429的AA基因型(P = 0.036)、ATM基因的rs228589位點的TT基因型(P = 0.028)與更差的預后相關,而位于ATG5基因的rs473543位點的GG基因型與更好的預后相關(P = 0.027);在淋巴結轉(zhuǎn)移陽性患者中,位于ATG7基因的rs4684789位點的GG基因型患者有更長的DFS(P = 0.042)3.在無脈管瘤栓的患者中,rs4911429位點的AA基因型與患者更短的DFS相關(P = 0.003);在有脈管瘤栓的患者中,位于MAP1LC3A基因的rs6088521位點的CC基因型與更短的DFS相關(P = 0.000)4.在TNM分期為Ⅱ-Ⅲ期的患者中,rs4911429位點的AA基因型與患者更差的預后相關(P = 0.042)。5.在無乳腺癌家族史的患者中,rs4911429的AA基因型與患者更差的預后存在顯著相關性(P = 0.026)。結論:ATG5基因rs473543位點的不同基因型可能成為預測接受蒽環(huán)和/或紫杉類藥物輔助化療的早期TNBC患者化療耐藥性及復發(fā)風險的潛在生物標記物。ATM基因及自噬相關基因的多個SNP位點的多態(tài)性在特定的臨床亞組中顯示與早期TNBC患者預后相關。背景和目的:目前對于既往蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者尚無標準的化療方案。而長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物(NP)在這部分患者中的療效尚無研究。該研究的目的為闡明單中心應用NP方案治療41例mTNBC患者的療效。方法:自2001-2014年共41例患者接受了 NP方案的化療,其中34例患者接受了長春瑞濱-順鉑方案化療(82.9%)。結果:中位隨訪時間為36.8個月。總的客觀緩解率為34.1%(n=14)。3例患者完全緩解(7.3%),11例患者出現(xiàn)部分緩解(26.8%),14例患者疾病穩(wěn)定(34.1%),10例患者(24.4%)疾病出現(xiàn)進展。3例患者在切除復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶后接受NP方案化療,因此無法評估其治療效果。中位總生存期和無進展生存期分別為18.9個月[95%可信區(qū)間(CI),15.6-22.1個月]和6.7個月(95%CI,2.9-10.5個月)。主要的不良反應為3/4級中性粒細胞減少(n=20,48.8%)和1/2度胃腸道毒性(n=20,48.8%)。結論:NP方案在mTNBC患者有效且患者耐受性可,NP方案可能成為該類患者合理的治療方案。
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1330606