本文關(guān)鍵詞：1.中國漢族散發(fā)型神經(jīng)纖維瘤病4例臨床及致病基因分析 2.中國漢族1個(gè)遺傳性有汗型外胚葉發(fā)育不良家系臨床分析及遺傳學(xué)診斷研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis,NF)由馮·雷克林豪森于1882年首先提出,是一種影響皮膚、軟組織、血管以及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具有特征性臨床表現(xiàn)的疾病。NF為一種比較常見的常染色體顯性遺傳疾病,在臨床和遺傳學(xué)上本病主要分為三型:1型及2型NF的致病基因分別為NF1基因及NF2基因,而SMARCBl及LZTR1可能為3型神經(jīng)纖維瘤病的易感基因。盡管近些年對(duì)神經(jīng)纖維瘤病的發(fā)病機(jī)制的研究及認(rèn)識(shí)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展,但因?yàn)榛蛱蠹巴蛔冾愋捅姸?基因型與表型的關(guān)系并不明確。研究目的本次研究對(duì)象為4名散發(fā)型的神經(jīng)纖維瘤病的患者,對(duì)其DNA依次進(jìn)行AF1、NF2、SMARCB1及LZTR1基因突變篩查相關(guān)研究,尋找是否存在基因突變,為神經(jīng)纖維瘤病基因診斷及遺傳咨詢提供科學(xué)依據(jù)。研究方法本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象為4名散發(fā)型臨床分型困難的神經(jīng)纖維瘤病的患者,采集其外周血標(biāo)本(部分患者采用環(huán)鉆獲取病變皮膚組織),并提取外周血及皮膚組織DNA,設(shè)計(jì)覆蓋AF1、NF2、SMARCB1及LZTR1基因所有外顯子編碼區(qū)及側(cè)翼區(qū)的引物,通過PCR反應(yīng)擴(kuò)增和Sanger直接測(cè)序法進(jìn)行序列分析。研究結(jié)果本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4個(gè)NF1基因的突變:一個(gè)已知雜合突變位點(diǎn)——c.4332+2TC,以及 3 個(gè)新發(fā)突變——c.5513_5514delCT、c.3641AC(p.N1154T)及 c.3892CT(p.Q1298*)。結(jié)論NF1 基因突變 c.4332+2TC、c.5513_5513delCT、c.3641AC(p.N1154T)及c.3892CT(p.Q1298*)是導(dǎo)致患者出現(xiàn)相應(yīng)臨床表型的主要原因。研究背景有汗型外胚葉發(fā)育不良(hidrotic ectodermal dysplasia,HED),也被稱為Clouston綜合征,發(fā)病率約為1/100000,是一種臨床上以甲營養(yǎng)不良、毛發(fā)缺陷及掌跖角化為主要表現(xiàn)的常染色顯性遺傳疾病。其發(fā)病主要是由于編碼連接蛋白connexin 30(Cx30)的GJB6基因的突變,該基因位于13號(hào)染色體長臂1區(qū)1號(hào)帶和1區(qū)2號(hào)帶1亞帶(13q11-q12.1)之間。雖然對(duì)HED的分子基礎(chǔ)的了解提供了本病有效的基因診斷方法,然而目前仍沒有有效治療HED的方案,故產(chǎn)前診斷還是預(yù)防本病的主要方法。研究目的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為有毛發(fā)及指甲、趾甲發(fā)育異常的家系中的3名患者,進(jìn)行與此表型有關(guān)的先天性稀毛癥及有汗型外胚葉發(fā)育不良的所有基因的突變相關(guān)檢測(cè),尋找致病基因突變。研究方法實(shí)驗(yàn)對(duì)象為有毛發(fā)及指甲、趾甲發(fā)育異常的家系中的3名患者,在征得患者知情同意后采集其血液樣本,并提取外周血DNA,設(shè)計(jì)覆蓋HR、APCDD1、KRT71、KRT74、LIPH、RPL21、DSG4及GJB6基因所有外顯子編碼區(qū)及側(cè)翼的引物,通過PCR反應(yīng)擴(kuò)增和Sanger直接測(cè)序法進(jìn)行序列分析。研究結(jié)果本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過對(duì)先證者 HR、APCDD1、KRT71、KRT74、LIPH、RPL21、DSG4及GJB6基因所有編碼區(qū)的PCR擴(kuò)增及直接測(cè)序后,發(fā)現(xiàn)此家系均存在于GJB6基因第5外顯子區(qū)有一處相同的突變,為已知的雜合突變——p.A88V。結(jié)論GJB6基因突變p.A88V可能為導(dǎo)致本實(shí)驗(yàn)中家系臨床表型的主要原因。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R596.1

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本文編號(hào)：1325420