本文關(guān)鍵詞：基于整合組學(xué)的腫瘤分子分型研究　出處：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：惡性腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一。近年來腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,死亡率也一直居高不下,而且患者人群越來越趨于年輕化。因此,對腫瘤的診斷和治療的研究成為當(dāng)前生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為迫切和重要的課題之一。傳統(tǒng)臨床上,主要根據(jù)組織病理學(xué)特征判斷腫瘤的分類、分級和分期,并用于指導(dǎo)治療方案的制定和預(yù)測患者的預(yù)后�？梢�,準(zhǔn)確的腫瘤分型對于指導(dǎo)臨床的診斷和治療起著至關(guān)重要的作用。然而傳統(tǒng)的腫瘤分型方法對患者預(yù)后的判斷和治療的指導(dǎo)并不完全準(zhǔn)確,同一分型的患者即使采用相同治療方案,其預(yù)后效果也往往相差很大。傳統(tǒng)的以病理特征為基礎(chǔ)的腫瘤分型方法,已不能適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤精準(zhǔn)診治的需要。實(shí)際上,腫瘤是一種分子水平高度異質(zhì)的復(fù)雜疾病,通常腫瘤細(xì)胞在基因組、表觀遺傳組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)水平均會發(fā)生異常改變。以腫瘤細(xì)胞的分子特征為基礎(chǔ)的分型,能夠更為客觀準(zhǔn)確的反映腫瘤發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在本質(zhì)特征。腫瘤分子分型研究的深入,不僅能夠?yàn)榕R床提供更為準(zhǔn)確的分型,而且有助于理解腫瘤不同亞型的內(nèi)在分子機(jī)制、指導(dǎo)臨床用藥和預(yù)測患者預(yù)后。腫瘤的分子分型,作為個性化治療的基石,將成為推動精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)現(xiàn)的重要研究基礎(chǔ)。得益于高通量測序技術(shù)的發(fā)展,腫瘤等疾病相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)得到了大量積累�；趩蝹�組學(xué)的腫瘤分子分型研究已經(jīng)在多個腫瘤類型中取得了一定的成果,特別是基于轉(zhuǎn)錄組的乳腺癌分子分型已經(jīng)得到了臨床的廣泛認(rèn)可。然而,腫瘤的異質(zhì)性并不僅僅表現(xiàn)在一個組學(xué)層面,而是在基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組等組學(xué)層面都存在差異。任意單一組學(xué)的數(shù)據(jù),只能從單一視角反映腫瘤的內(nèi)在分子特征,而整合多個組學(xué)的信息可以同時捕捉到腫瘤在不同組學(xué)上的異質(zhì)性,識別更為準(zhǔn)確的腫瘤分子分型。從多個組學(xué)層面全面了解和認(rèn)識腫瘤成為腫瘤研究的一個新的趨勢。最近十年間,致力于從大規(guī)模的腫瘤樣本多組學(xué)數(shù)據(jù)中揭開癌癥秘密的癌癥基因組圖譜項(xiàng)目(The Cancer Genome Atlas,TCGA)一共收錄了34種腫瘤、約1萬個患者樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)。這些寶貴的腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)為從多個組學(xué)層面了解腫瘤的發(fā)生和發(fā)展奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ),同時為整合多組學(xué)分析帶來了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。這里,我們希望從不同的整合分析方法入手來探索基于整合組學(xué)分析的腫瘤的分子分型。本文中我們分別從基于網(wǎng)絡(luò)的整合和多組學(xué)的整合這兩種整合方式入手開展了腫瘤分子分型研究。首先,我們希望借鑒已有的基于網(wǎng)絡(luò)的整合分析方法——基于網(wǎng)絡(luò)的分層(Network-based stratification,NBS)方法,同時引入長非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)用于腫瘤的分子分型研究。基于網(wǎng)絡(luò)的整合分析方法的核心是將分子網(wǎng)絡(luò)中的相互關(guān)聯(lián)信息與組學(xué)數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳播算法進(jìn)行有機(jī)融合,然后將融合后的數(shù)據(jù)用于無監(jiān)督聚類,進(jìn)而得到腫瘤的分子分型結(jié)果。NBS方法成功地將蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)信息和基因突變數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,有效地識別了與臨床顯著相關(guān)的腫瘤分子分型。然而,蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)只包含蛋白編碼基因,并沒有考慮非編碼RNA在腫瘤中的重要作用。lncRNA是近年發(fā)現(xiàn)的一類重要的調(diào)控非編碼RNA,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。為了系統(tǒng)地分析lncRNA與蛋白編碼基因之間的調(diào)控關(guān)系,我們通過共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析方法構(gòu)建了lncRNA-protein關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),并基于該網(wǎng)絡(luò)整合蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)用于腫瘤的分子分型。我們以TCGA的乳腺癌(Breast invasive carcinoma,BRCA)人群樣本為例,首先基于乳腺癌組織樣本的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜數(shù)據(jù)構(gòu)建了乳腺癌特異的lncRNA-protein關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),然后借助NBS的框架將關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)與反相蛋白陣列(Reverse Phase Protein Array,RPPA)測得的蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)相融合,最后基于融合后的數(shù)據(jù)矩陣?yán)帽Ｊ氐姆秦?fù)矩陣分解(Non-negative Matrix Factorization,NMF)方法識別了6個乳腺癌亞型。這一分型結(jié)果與已知的PAM50分型和臨床ER/PR/HER2分子標(biāo)志物具有很高的相關(guān)性;進(jìn)一步的蛋白表達(dá)分析表明不同乳腺癌亞型的蛋白表達(dá)模式也是顯著不同的。這些結(jié)果表明,我們基于lncRNA-protein關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的整合分子分型方法能夠有效地識別與臨床和分子表達(dá)特征顯著相關(guān)的腫瘤分子亞型。其次,我們提出了一個全新的整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的聚類方法,并將該方法應(yīng)用于腫瘤的分子分型。整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的方法需要克服很多計(jì)算上的問題,如樣本的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于特征的數(shù)量,不同組學(xué)來源的數(shù)據(jù)在收集、測序和度量等方面均存在較大差異,以及如何捕捉不同組學(xué)數(shù)據(jù)的互補(bǔ)性等等。本文中,我們首次提出了一個新的整合多組學(xué)數(shù)據(jù)的聚類方法——整合保守聚類(Integrated Consensus Clustering,ICC),該方法通過將不同類型不同尺度的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成相同尺度的患者相似性矩陣,通過相似性矩陣的疊加實(shí)現(xiàn)不同組學(xué)信息的融合,不僅能夠有效避免不同類型數(shù)據(jù)在特征規(guī)模和度量方法上的差異,而且可以有效地融合多組學(xué)數(shù)據(jù)的一致性和互補(bǔ)性。接下來,我們將ICC方法應(yīng)用于來自TCGA的431例腎透明細(xì)胞癌(Kidney renal clear cell carcinoma,KIRC;亦稱作clear cell Renal Cell Carcinoma,ccRCC)患者樣本,整合了信使RNA(messenger RNA,mRNA)、微小RNA(microRNA,miRNA)和lncRNA三個不同類型的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜數(shù)據(jù)用于聚類分析,識別了4個保守的ccRCC亞型。進(jìn)一步分析表明,我們識別的亞型間有著顯著不同的臨床病理學(xué)特征、基因組變異特征和分子表達(dá)模式。此外,我們的整合轉(zhuǎn)錄組分型系統(tǒng)能夠識別出臨床上容易誤判為ccRCC的其他RCC。這些結(jié)果不僅證明了我們的整合多組學(xué)方法ICC的有效性,同時提示了整合蛋白編碼和非編碼RNA能夠識別更為準(zhǔn)確的腫瘤分子分型。最后,我們對本文進(jìn)行了總結(jié)和展望。本文主要圍繞整合組學(xué)的腫瘤分子分型,從基于網(wǎng)路的整合和基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合兩個方面入手開展了研究。考慮到非編碼RNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用,我們引入非編碼RNA,首先采用基于網(wǎng)絡(luò)的整合分析方法,基于lncRNA-protein關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)整合蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)識別了6個乳腺癌亞型,然后采用首次提出的ICC方法整合蛋白編碼和非編碼RNA的表達(dá)譜數(shù)據(jù)識別了4個ccRCC亞型。進(jìn)一步的分析結(jié)果表明,本文研究中所介紹的兩個整合分析方法都能夠有效識別與臨床特征和分子特征顯著相關(guān)的腫瘤分子亞型。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R730.2

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