本文關鍵詞：基于整合組學的腫瘤分子分型研究　出處：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：惡性腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一。近年來腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,死亡率也一直居高不下,而且患者人群越來越趨于年輕化。因此,對腫瘤的診斷和治療的研究成為當前生命科學和醫(yī)學領域最為迫切和重要的課題之一。傳統(tǒng)臨床上,主要根據組織病理學特征判斷腫瘤的分類、分級和分期,并用于指導治療方案的制定和預測患者的預后。可見,準確的腫瘤分型對于指導臨床的診斷和治療起著至關重要的作用。然而傳統(tǒng)的腫瘤分型方法對患者預后的判斷和治療的指導并不完全準確,同一分型的患者即使采用相同治療方案,其預后效果也往往相差很大。傳統(tǒng)的以病理特征為基礎的腫瘤分型方法,已不能適應現(xiàn)代腫瘤精準診治的需要。實際上,腫瘤是一種分子水平高度異質的復雜疾病,通常腫瘤細胞在基因組、表觀遺傳組、轉錄組和蛋白質水平均會發(fā)生異常改變。以腫瘤細胞的分子特征為基礎的分型,能夠更為客觀準確的反映腫瘤發(fā)生發(fā)展的內在本質特征。腫瘤分子分型研究的深入,不僅能夠為臨床提供更為準確的分型,而且有助于理解腫瘤不同亞型的內在分子機制、指導臨床用藥和預測患者預后。腫瘤的分子分型,作為個性化治療的基石,將成為推動精準醫(yī)療實現(xiàn)的重要研究基礎。得益于高通量測序技術的發(fā)展,腫瘤等疾病相關的組學數據得到了大量積累�；趩蝹�組學的腫瘤分子分型研究已經在多個腫瘤類型中取得了一定的成果,特別是基于轉錄組的乳腺癌分子分型已經得到了臨床的廣泛認可。然而,腫瘤的異質性并不僅僅表現(xiàn)在一個組學層面,而是在基因組、轉錄組、表觀遺傳組等組學層面都存在差異。任意單一組學的數據,只能從單一視角反映腫瘤的內在分子特征,而整合多個組學的信息可以同時捕捉到腫瘤在不同組學上的異質性,識別更為準確的腫瘤分子分型。從多個組學層面全面了解和認識腫瘤成為腫瘤研究的一個新的趨勢。最近十年間,致力于從大規(guī)模的腫瘤樣本多組學數據中揭開癌癥秘密的癌癥基因組圖譜項目(The Cancer Genome Atlas,TCGA)一共收錄了34種腫瘤、約1萬個患者樣本的多組學數據。這些寶貴的腫瘤多組學數據為從多個組學層面了解腫瘤的發(fā)生和發(fā)展奠定了數據基礎,同時為整合多組學分析帶來了機遇和挑戰(zhàn)。這里,我們希望從不同的整合分析方法入手來探索基于整合組學分析的腫瘤的分子分型。本文中我們分別從基于網絡的整合和多組學的整合這兩種整合方式入手開展了腫瘤分子分型研究。首先,我們希望借鑒已有的基于網絡的整合分析方法——基于網絡的分層(Network-based stratification,NBS)方法,同時引入長非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)用于腫瘤的分子分型研究。基于網絡的整合分析方法的核心是將分子網絡中的相互關聯(lián)信息與組學數據通過網絡傳播算法進行有機融合,然后將融合后的數據用于無監(jiān)督聚類,進而得到腫瘤的分子分型結果。NBS方法成功地將蛋白相互作用網絡信息和基因突變數據進行整合,有效地識別了與臨床顯著相關的腫瘤分子分型。然而,蛋白相互作用網絡只包含蛋白編碼基因,并沒有考慮非編碼RNA在腫瘤中的重要作用。lncRNA是近年發(fā)現(xiàn)的一類重要的調控非編碼RNA,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關系。為了系統(tǒng)地分析lncRNA與蛋白編碼基因之間的調控關系,我們通過共表達網絡分析方法構建了lncRNA-protein關聯(lián)網絡,并基于該網絡整合蛋白質組學數據用于腫瘤的分子分型。我們以TCGA的乳腺癌(Breast invasive carcinoma,BRCA)人群樣本為例,首先基于乳腺癌組織樣本的轉錄組表達譜數據構建了乳腺癌特異的lncRNA-protein關聯(lián)網絡,然后借助NBS的框架將關聯(lián)網絡與反相蛋白陣列(Reverse Phase Protein Array,RPPA)測得的蛋白表達數據相融合,最后基于融合后的數據矩陣利用保守的非負矩陣分解(Non-negative Matrix Factorization,NMF)方法識別了6個乳腺癌亞型。這一分型結果與已知的PAM50分型和臨床ER/PR/HER2分子標志物具有很高的相關性;進一步的蛋白表達分析表明不同乳腺癌亞型的蛋白表達模式也是顯著不同的。這些結果表明,我們基于lncRNA-protein關聯(lián)網絡的整合分子分型方法能夠有效地識別與臨床和分子表達特征顯著相關的腫瘤分子亞型。其次,我們提出了一個全新的整合多組學數據的聚類方法,并將該方法應用于腫瘤的分子分型。整合多組學數據的方法需要克服很多計算上的問題,如樣本的數量遠遠小于特征的數量,不同組學來源的數據在收集、測序和度量等方面均存在較大差異,以及如何捕捉不同組學數據的互補性等等。本文中,我們首次提出了一個新的整合多組學數據的聚類方法——整合保守聚類(Integrated Consensus Clustering,ICC),該方法通過將不同類型不同尺度的數據轉化成相同尺度的患者相似性矩陣,通過相似性矩陣的疊加實現(xiàn)不同組學信息的融合,不僅能夠有效避免不同類型數據在特征規(guī)模和度量方法上的差異,而且可以有效地融合多組學數據的一致性和互補性。接下來,我們將ICC方法應用于來自TCGA的431例腎透明細胞癌(Kidney renal clear cell carcinoma,KIRC;亦稱作clear cell Renal Cell Carcinoma,ccRCC)患者樣本,整合了信使RNA(messenger RNA,mRNA)、微小RNA(microRNA,miRNA)和lncRNA三個不同類型的轉錄組表達譜數據用于聚類分析,識別了4個保守的ccRCC亞型。進一步分析表明,我們識別的亞型間有著顯著不同的臨床病理學特征、基因組變異特征和分子表達模式。此外,我們的整合轉錄組分型系統(tǒng)能夠識別出臨床上容易誤判為ccRCC的其他RCC。這些結果不僅證明了我們的整合多組學方法ICC的有效性,同時提示了整合蛋白編碼和非編碼RNA能夠識別更為準確的腫瘤分子分型。最后,我們對本文進行了總結和展望。本文主要圍繞整合組學的腫瘤分子分型,從基于網路的整合和基于多組學數據的整合兩個方面入手開展了研究。考慮到非編碼RNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的調控作用,我們引入非編碼RNA,首先采用基于網絡的整合分析方法,基于lncRNA-protein關聯(lián)網絡整合蛋白質組數據識別了6個乳腺癌亞型,然后采用首次提出的ICC方法整合蛋白編碼和非編碼RNA的表達譜數據識別了4個ccRCC亞型。進一步的分析結果表明,本文研究中所介紹的兩個整合分析方法都能夠有效識別與臨床特征和分子特征顯著相關的腫瘤分子亞型。
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R730.2

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本文編號：1325620