本文關(guān)鍵詞：Fgl2在炎性腸病及腫瘤微環(huán)境中的作用與機(jī)制研究　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一部分:Fgl2在炎性腸病中的作用及機(jī)制研究結(jié)腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一,在全球惡性腫瘤中位居第三位,全世界每年有超過100萬的新增確診病例。已有相關(guān)研究表明,炎性腸病(Inflammatory bowel diseases,IBD)的炎癥程度及病程時(shí)間與癌變風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),流行病學(xué)研究顯示大約20%的IBD患者會(huì)在30年內(nèi)進(jìn)展為腫瘤,并有50%以上死于腸癌。因此,深入闡明IBD發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制,發(fā)展新型的IBD治療策略具有重要的科學(xué)意義。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克隆恩氏病(CD),是一組臨床上常見的以慢性腸道炎癥為特征的消化系統(tǒng)疾病。近幾十年來,IBD的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年升高,因此通過深入研究IBD的發(fā)病機(jī)理,開發(fā)新型的IBD免疫治療藥物是目前IBD治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。其中,以抗TNF-α單克隆抗體為代表的免疫治療手段在部分CD患者中能夠有效緩解臨床癥狀,但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大比例的UC和CD患者對(duì)抗TNF-α單克隆抗體的治療無效。因此,深入探索IBD發(fā)病過程中腸道粘膜免疫系統(tǒng)中的改變及相關(guān)分子機(jī)制,將為IBD的治療提供新思路和堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。纖維介素蛋白2(Fibrinogen-like protein 2,Fgl2)屬于纖維介素相關(guān)蛋白超家族,是一種凝血酶原酶,催化凝血酶原Trombin向凝血酶Trombin的轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí),Fgl2作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的效應(yīng)分子,通過抑制T細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞凋亡,抑制DC細(xì)胞的成熟發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。新近研究發(fā)現(xiàn),在IBD患者的血漿中,Fgl2的表達(dá)升高;同時(shí)在活躍期的IBD患者的結(jié)腸潰瘍區(qū)檢測(cè)到Fgl2的高表達(dá),但Fgl2在IBD發(fā)生發(fā)展中的具體作用及機(jī)制仍不明確。因此,我們通過構(gòu)建DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型,及AOM/DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎相關(guān)性腫瘤(CAC)模型,探討Fgl2在IBD和CAC中的作用,并進(jìn)一步探討其可能的作用機(jī)制。主要研究方法:1.Fgl2在DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型中的作用。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型;(2)觀察DSS誘導(dǎo)期間WT和Fgl2-KO小鼠體重下降程度、腹瀉和便血等癥狀;(3)測(cè)量DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸的長度;(4)DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后,通過對(duì)WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織進(jìn)行切片和HE染色,對(duì)兩組小鼠結(jié)腸組織病理改變進(jìn)行評(píng)分;(5)DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后,提取WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織總蛋白,ELISA檢測(cè)兩組小鼠結(jié)腸組織中促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A)和抑炎因子(IL-4、IL-10和TGF-β)的表達(dá)。2.Fgl2在AOM/DSS誘導(dǎo)的小鼠CAC模型中的作用。(1)在WT和Fgl2小鼠中構(gòu)建AOM/DSS誘導(dǎo)的小鼠CAC模型;(2)觀察AOM/DSS誘導(dǎo)期間WT和Fgl2-KO小鼠體重的變化;(3)AOM/DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后,比較WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸中的腫瘤數(shù)量及腫瘤負(fù)荷。3.Fgl2在小鼠IBD模型中的表達(dá)和定位。(1)在C57BL/6小鼠中構(gòu)建DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型;(2)在DSS誘導(dǎo)的不同時(shí)間點(diǎn)(第0天、第2天、第4天、第7天)處死小鼠,并測(cè)量結(jié)腸的長度;(3)對(duì)DSS誘導(dǎo)不同時(shí)間點(diǎn)的小鼠結(jié)腸組織進(jìn)行切片和HE染色,觀察上皮細(xì)胞屏障結(jié)構(gòu)、炎性細(xì)胞浸潤等的改變;(4)提取結(jié)腸組織總蛋白,Western Blot檢測(cè)膜型Fgl2在DSS誘導(dǎo)不同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá);(5)ELISA檢測(cè)分泌型Fgl2在DSS誘導(dǎo)不同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá);(6)流式分選IBD小鼠結(jié)腸組織中的各類細(xì)胞,包括腸上皮細(xì)胞(CD45-Ep CAM+),Treg細(xì)胞(CD4+CD25high),巨噬細(xì)胞(CD11b+F4/80+),DC細(xì)胞(CD11b+CD11c+F4/80-)和中性粒細(xì)胞(CD11b+Gr-1+F4/80-);(7)ELISA檢測(cè)IBD小鼠結(jié)腸組織中各類細(xì)胞中分泌型Fgl2的表達(dá);(8)免疫熒光檢測(cè)IBD小鼠結(jié)腸組織中F4/80、CD11c和CD31與膜型Fgl2的共定位。4.造血細(xì)胞來源的Fgl2在IBD中的作用。(1)通過分離WT(CD45.2)和Fgl2-KO(CD45.2)小鼠的骨髓細(xì)胞,回輸給經(jīng)致死劑量輻照過的WT(CD45.1)受體小鼠,構(gòu)建WT→WT和Fgl2-KO→WT骨髓嵌合小鼠模型;(2)取兩組嵌合小鼠外周血進(jìn)行CD45.1和CD45.2染色,流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD45.2在外周血白細(xì)胞中的比例,驗(yàn)證骨髓嵌合模型建立成功;(3)觀察DSS誘導(dǎo)期間兩組骨髓嵌合小鼠體重下降程度、腹瀉和便血等癥狀;(4)提取兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸組織總蛋白,Western Blot檢測(cè)膜型Fgl2的表達(dá),ELISA檢測(cè)分泌型Fgl2的表達(dá);(5)測(cè)量DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸的長度;(6)DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后,通過對(duì)兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸組織進(jìn)行切片和HE染色,對(duì)兩組嵌合小鼠結(jié)腸組織病理改變進(jìn)行評(píng)分;(7)DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后,提取兩組骨髓嵌合小鼠結(jié)腸組織總蛋白,ELISA檢測(cè)兩組嵌合小鼠結(jié)腸組織中促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A)和抑炎因子(IL-4、IL-10和TGF-β)的表達(dá)。5.Fgl2通過調(diào)控腸道巨噬細(xì)胞極化在IBD中的作用。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建DSS誘導(dǎo)的IBD模型;(2)分別在DSS誘導(dǎo)第6天和第9天,分離WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸固有層中的單個(gè)核細(xì)胞;(3)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的比例;(4)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞的比例;6.體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明Fgl2對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建DSS誘導(dǎo)的IBD模型;(2)流式細(xì)胞分選WT和Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中的巨噬細(xì)胞,定量PCR檢測(cè)兩組小鼠結(jié)腸巨噬細(xì)胞中M1型和M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性因子和活性物質(zhì)的表達(dá);(3)分離WT和Fgl2-KO小鼠腹腔巨噬細(xì)胞;(4)LPS體外誘導(dǎo)WT和Fgl2-KO小鼠腹腔巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化,ELISA和定量PCR檢測(cè)M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性因子和活性物質(zhì)的表達(dá);(5)IL-4體外誘導(dǎo)WT和Fgl2-KO小鼠腹腔巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化,ELISA和定量PCR檢測(cè)M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性因子和活性物質(zhì)的表達(dá)。主要研究結(jié)果:1.Fgl2在DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型中發(fā)揮保護(hù)作用。(1)相較于WT小鼠,Fgl2-KO小鼠在DSS誘導(dǎo)期間體重下降程度更大、腹瀉和便血等癥狀更嚴(yán)重;(2)Fgl2-KO小鼠在DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后結(jié)腸長度縮短更明顯;(3)Fgl2-KO小鼠在DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后結(jié)腸組織病理評(píng)分更高;(4)相較于WT小鼠,Fgl2-K小鼠在DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后結(jié)腸組織中促炎因子(TNF-α、IL-1β和IL-17A)表達(dá)增加,抑炎因子(IL-10)表達(dá)減少。2.Fgl2抑制AOM/DSS誘導(dǎo)的炎性腸病相關(guān)腫瘤的發(fā)生。(1)Fgl2-KO小鼠在AOM/DSS誘導(dǎo)期間體重下降程度更大;(2)Fgl2-KO小鼠在AOM/DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后,結(jié)腸組織中腫瘤數(shù)量更多、腫瘤負(fù)荷更大。3.Fgl2在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中的表達(dá)和定位。(1)隨著DSS誘導(dǎo)時(shí)間的延長,IBD小鼠結(jié)腸長度逐漸縮短,上皮屏障結(jié)構(gòu)破壞更加顯著,炎性細(xì)胞浸潤增加;(2)給予小鼠DSS誘導(dǎo)后,IBD小鼠結(jié)腸組織中膜型Fgl2表達(dá)增加;(3)給予小鼠DSS誘導(dǎo)后,IBD小鼠結(jié)腸組織中分泌型Fgl2表達(dá)增加;(4)在DSS誘導(dǎo)的IBD小鼠結(jié)腸組織中,巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞和DC細(xì)胞是分泌型Fgl2的主要來源;(5)在DSS誘導(dǎo)的IBD小鼠結(jié)腸組織中,膜型Fgl2(m Fgl2)主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞;4.造血細(xì)胞來源的Fgl2在IBD中發(fā)揮保護(hù)作用。(1)成功構(gòu)建WT→WT和Fgl2-KO→WT骨髓嵌合小鼠模型,嵌合小鼠外周血中90%左右的白細(xì)胞均為CD45.2陽性,即來源于供體小鼠,證明骨髓嵌合小鼠構(gòu)建成功;(2)接受Fgl2-KO小鼠骨髓的嵌合小鼠(Fgl2-KO→WT)在DSS誘導(dǎo)期間體重下降更多并且腸炎癥狀更嚴(yán)重。(3)Fgl2-KO→WT嵌合小鼠在DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后相較于WT→WT嵌合小鼠結(jié)腸長度更短,組織形態(tài)學(xué)病理評(píng)分更高;(4)Fgl2-KO→WT嵌合小鼠小鼠相較于WT→WT嵌合小鼠在DSS誘導(dǎo)周期結(jié)束后結(jié)腸組織中促炎因子表達(dá)增加。5.Fgl2通過調(diào)控腸道巨噬細(xì)胞極化在DSS誘導(dǎo)的IBD中發(fā)揮保護(hù)作用。(1)在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中,Fgl2-KO小鼠結(jié)腸固有層巨噬細(xì)胞比例降低,DC細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例無明顯差異。;(2)Fgl2-KO小鼠結(jié)腸固有層M1型巨噬細(xì)胞比例增加,M2型巨噬細(xì)胞比例降低。6.體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明Fgl2對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用(1)與WT小鼠相比,Fgl2-KO小鼠結(jié)腸組織中的巨噬細(xì)胞分泌M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子和活性物質(zhì)增加,分泌M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子和活性物質(zhì)減少;(2)體外巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)分化實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Fgl2可以直接調(diào)控巨噬細(xì)胞極化。主要結(jié)論:1.Fgl2在DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型中發(fā)揮保護(hù)作用;2.Fgl2抑制AOM/DSS誘導(dǎo)的炎性腸病相關(guān)腫瘤的發(fā)生;3.Fgl2在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中表達(dá)升高,腸道巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞和Treg細(xì)胞是Fgl2的主要來源;4.造血細(xì)胞來源的Fgl2在DSS誘導(dǎo)的IBD模型中發(fā)揮保護(hù)作用;5.Fgl2通過促進(jìn)腸道巨噬細(xì)胞向M2型極化、抑制其向M1型極化,在DSS誘導(dǎo)的IBD中發(fā)揮保護(hù)作用;6.Fgl2直接調(diào)控巨噬細(xì)胞極化。第二部分:間質(zhì)來源的Fgl2對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子構(gòu)成的一個(gè)整體。大量研究表明,腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。Fgl2屬于纖維介素相關(guān)蛋白超家族,是一種凝血酶原酶,在多種疾病中高表達(dá)于巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面。它通過催化凝血酶原Trombin向凝血酶Trombin的轉(zhuǎn)化,促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。此外,Fgl2作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的效應(yīng)分子,通過抑制T細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞凋亡,抑制DC細(xì)胞的成熟等發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。既往研究表明,Fgl2在多種實(shí)體瘤中表達(dá)升高,如肝癌、腎癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌等,并通過影響腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。新近在小鼠膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌的Fgl2可以上調(diào)腫瘤微環(huán)境中PD-1和CD39等免疫抑制分子的表達(dá),并促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性的細(xì)胞募集,從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。但是,我們通過使用Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)數(shù)據(jù)庫,對(duì)各類腫瘤細(xì)胞系中Fgl2的m RNA水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞系中Fgl2均為低表達(dá),結(jié)合文獻(xiàn)和我們此前在IBD中的研究,Fgl2在多種疾病中主要由免疫細(xì)胞表達(dá),提示腫瘤間質(zhì)細(xì)胞來源的Fgl2可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。因此我們通過在Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建小鼠Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下移植瘤模型,探討間質(zhì)細(xì)胞來源的Fgl2對(duì)肺癌腫瘤微環(huán)境的調(diào)控以及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。主要研究方法:1.間質(zhì)細(xì)胞來源的Fgl2在小鼠LLC皮下成瘤模型中的作用。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建LLC皮下荷瘤模型;(2)接種腫瘤細(xì)胞后,每3天對(duì)腫瘤大小進(jìn)行測(cè)量,并繪制腫瘤生長曲線;(3)荷瘤21天后,麻醉并處死小鼠,獲取腫瘤組織并稱重,比較兩組小鼠腫瘤的重量;(4)Fgl2重組蛋白處理LLC細(xì)胞,CCK-8檢測(cè)LLC細(xì)胞增殖的變化;(5)Fgl2重組蛋白處理LLC細(xì)胞,Annexin V/7AAD染色檢測(cè)LLC細(xì)胞凋亡的變化。2.Fgl2對(duì)LLC腫瘤微環(huán)境的影響。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建LLC皮下荷瘤模型;(2)荷瘤15天后,麻醉并處死小鼠,獲取腫瘤組織,制備腫瘤組織單細(xì)胞懸液,流式細(xì)胞學(xué)分析腫瘤組織中CD45+細(xì)胞、TAM(F4/80+CD206+)、DC(CD11c+MHCII+)、MDSC(CD11b+Gr-1+)、Treg(CD4+Foxp3+)和CD8+T(CD3+CD8a+)細(xì)胞的比例;(3)q RT-PCR檢測(cè)WT和Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中NOS2、Arg1、VEGF和TGF-β的表達(dá);(4)流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)Na?ve及荷瘤狀態(tài)下Fgl2-KO和WT小鼠骨髓和脾臟中MDSC細(xì)胞的比例;(5)q RT-PCR檢測(cè)WT和Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中CXLC12和CXCL5的表達(dá);(6)人非小細(xì)胞肺癌RNAseq數(shù)據(jù)庫中分析CXCL12和CD33、CD14的相關(guān)性。3.Fgl2對(duì)CAF細(xì)胞活化和功能的調(diào)控。(1)在WT和Fgl2-KO小鼠中構(gòu)建LLC皮下荷瘤模型;(2)荷瘤15天后,麻醉并處死小鼠,獲取腫瘤組織,制備腫瘤組織單細(xì)胞懸液,流式細(xì)胞學(xué)分析腫瘤組織中CAF細(xì)胞的比例;(3)流式細(xì)胞術(shù)分選WT小鼠腫瘤組織中的CAF細(xì)胞,體外用重組Fgl2蛋白處理,q RT-PCR和WB檢測(cè)CAF活化相關(guān)分子α-SMA,FAP,PDGFRα,)的表達(dá);(4)流式細(xì)胞術(shù)分選WT小鼠腫瘤組織中的CAF細(xì)胞,體外用重組Fgl2蛋白處理,q RT-PCR檢測(cè)CAF功能相關(guān)分子(CXCL12,HGF,TGF-β,VEGF和IL-6)的表達(dá)。主要研究結(jié)果:1.間質(zhì)細(xì)胞來源的Fgl2促進(jìn)LLC腫瘤的生長。(1)與WT小鼠相比,Fgl2-KO小鼠腫瘤生長明顯減緩;(2)荷瘤21天后,Fgl2-KO小鼠腫瘤重量明顯小于WT小鼠腫瘤重量;(3)在LLC皮下移植瘤模型中,Fgl2來源于腫瘤間質(zhì)細(xì)胞。(4)Fgl2對(duì)LLC細(xì)胞增殖無影響;(5)Fgl2對(duì)LLC細(xì)胞凋亡無影響。2.Fgl2促進(jìn)LLC腫瘤微環(huán)境中MDSC的募集。(1)荷瘤15天后,當(dāng)兩組小鼠腫瘤大小沒有明顯差異時(shí),流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中MDSC比例相較于WT小鼠明顯降低;(2)相較于WT小鼠,Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中NOS2、Arg1、VEGF和TGF-β的表達(dá)顯著降低;(3)在Na?ve及荷瘤狀態(tài)下,Fgl2-KO小鼠和WT小鼠的骨髓和脾臟中MDSC的比例無明顯差異;(4)相較于WT小鼠,Fgl2-KO小鼠腫瘤組織中CXCL12表達(dá)降低;(5)在人非小細(xì)胞肺癌RNAseq數(shù)據(jù)庫中,CXCL12的表達(dá)和CD33、CD14的表達(dá)成正相關(guān)。3.Fgl2促進(jìn)CAF細(xì)胞的活化和功能。(1)荷瘤15天后,Fgl2-KO小鼠和WT小鼠的腫瘤中CAF細(xì)胞的比例無明顯差異;(2)重組Fgl2蛋白促進(jìn)CAF細(xì)胞活化相關(guān)分子(α-SMA,FAP,PDGFRα)的表達(dá);(3)重組Fgl2蛋白促進(jìn)CAF細(xì)胞功能相關(guān)分子(CXCL12,HGF,TGF-β和VEGF)的表達(dá);(4)在人非小細(xì)胞肺癌RNAseq數(shù)據(jù)庫中,Fgl2的表達(dá)和CAF活化及功能分子(FAP、PDGFRα和CXCL12)以及Fgl2和MDSC標(biāo)志及功能分子(CD14、CD33和IL-10)的表達(dá)成正相關(guān)。主要結(jié)論:1.間質(zhì)細(xì)胞來源的Fgl2促進(jìn)LLC腫瘤的生長;2.Fgl2促進(jìn)CAF細(xì)胞的活化及分泌CXCL12的能力;3.Fgl2通過上調(diào)腫瘤微環(huán)境中CXCL12的水平促進(jìn)MDSC的募集。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R574;R735.35

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10 汪雨瀟;;關(guān)于腫瘤微環(huán)境的幾個(gè)問題[J];硅谷;2010年10期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 游捷;;腫瘤微環(huán)境和血管正�；c中醫(yī)藥在綜合治療中的作用機(jī)理探討[A];2010中國醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會(huì)摘要集[C];2010年

2 劉建平;朱靜;田杰;呂鐵偉;魯榮;鄧兵;林建萍;智深深;;腫瘤微環(huán)境中致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞瘤化因子作用分析[A];中國的遺傳學(xué)研究——遺傳學(xué)進(jìn)步推動(dòng)中國西部經(jīng)濟(jì)與社會(huì)發(fā)展——2011年中國遺傳學(xué)會(huì)大會(huì)論文摘要匯編[C];2011年

3 楊靜;;花生四烯酸代謝酶:抗腫瘤微環(huán)境形成的新靶標(biāo)[A];全國第十二屆生化與分子藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

4 任軍;;腫瘤微環(huán)境分子免疫調(diào)節(jié)與細(xì)胞毒藥物療效的基礎(chǔ)與臨床[A];中國腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

5 張春敏;白璐;崔向榮;燕莎;崔建邦;尹耐靖;朱靜;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生瘤性轉(zhuǎn)化研究[A];中國遺傳學(xué)會(huì)第九次全國會(huì)員代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要匯編（2009-2013）[C];2013年

6 王均;;靶向腫瘤微環(huán)境的納米藥物載體系統(tǒng)[A];2013年全國高分子學(xué)術(shù)論文報(bào)告會(huì)論文摘要集——主題H：醫(yī)用高分子[C];2013年

7 王均;;靶向腫瘤微環(huán)境的納米藥物載體系統(tǒng)[A];第八屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2013年

8 王丹玲;陳錦飛;;腫瘤微環(huán)境與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[A];2010’全國腫瘤分子標(biāo)志及應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)暨第五屆中國中青年腫瘤專家論壇論文匯編[C];2010年

9 林紅;沈敏鶴;阮善明;;腫瘤微環(huán)境在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中相關(guān)分子機(jī)制的研究進(jìn)展[A];2013年浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)、浙江省抗癌協(xié)會(huì)中醫(yī)腫瘤專委會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨省級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班文集[C];2013年

10 許曉風(fēng);文宗曜;;血液腫瘤微環(huán)境下CD14~+單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞的流變學(xué)特性變化及其機(jī)制的研究[A];中國病理生理學(xué)會(huì)微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)第十二屆學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議指南及論文摘要集[C];2007年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 通訊員 李靜 記者 胡德榮;惡性腫瘤巨噬細(xì)胞未必皆“惡人”[N];健康報(bào);2014年

2 王小龍;植入式氧氣發(fā)生器可增強(qiáng)放化療效果[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

3 蘭克;以嘗試用巨噬細(xì)胞治癱瘓[N];科技日?qǐng)?bào);2000年

4 薛佳;免疫系統(tǒng)——人體的“衛(wèi)士”[N];保健時(shí)報(bào);2009年

5 記者 胡德榮;鐵泵蛋白“維穩(wěn)”鐵代謝作用首次闡明[N];健康報(bào);2011年

6 侯嘉 何新鄉(xiāng);硒的神奇功能[N];中國食品質(zhì)量報(bào);2003年

7 唐穎 倪兵 陳代杰;巨噬細(xì)胞泡沫化抑制劑研究快步進(jìn)行[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 朱瑩;Fgl2在炎性腸病及腫瘤微環(huán)境中的作用與機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 肖鵬;腫瘤微環(huán)境中白細(xì)胞介素33調(diào)節(jié)髓系來源抑制性細(xì)胞聚集和功能的機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2015年

3 賈亦斌;腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤預(yù)后及化療耐藥性的影響研究[D];山東大學(xué);2016年

4 祁淑紅;免疫治療過程中腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞可視化活體光學(xué)成像研究[D];華中科技大學(xué);2016年

5 劉永超;siRNA靶向干擾VEGF-C對(duì)小鼠乳腺癌腫瘤微環(huán)境的影響[D];青島大學(xué);2013年

6 孫凌聰;腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞活化機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2011年

7 夏思源;樹突狀細(xì)胞來源的白介素27在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮腫瘤殺傷和免疫抑制的雙刃劍作用[D];南開大學(xué);2014年

8 朱偉;骨髓間質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展和腫瘤微環(huán)境中的作用及機(jī)制[D];江蘇大學(xué);2010年

9 王正昕;腫瘤微環(huán)境中浸潤性樹突狀細(xì)胞的表型和免疫學(xué)功能的研究及其臨床意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2000年

10 趙鵬;腫瘤微環(huán)境對(duì)樹突狀細(xì)胞遷移的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 吳婧文;早期宮頸癌患者循環(huán)和局部腫瘤微環(huán)境中免疫T細(xì)胞亞群的不同分布及其臨床意義[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 賈云瀧;IDO和Bin1在食管鱗癌患者腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結(jié)中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 彭暉;舌癌炎癥和腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤及Foxp3~+Tregs的表達(dá)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

4 丘婧婷;基于多光子顯微技術(shù)的腫瘤微環(huán)境可視化研究[D];福建師范大學(xué);2015年

5 李寧;PTEN協(xié)同NHERF-1抑制腫瘤微環(huán)境中M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及機(jī)制[D];南開大學(xué);2015年

6 馮玎琦;腫瘤微環(huán)境對(duì)濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用及其機(jī)制的研究[D];江蘇大學(xué);2016年

7 曹悅;腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性化藥/基因共轉(zhuǎn)運(yùn)載體的構(gòu)建及作用機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

8 張t焹，

本文編號(hào)：1319556