本文關(guān)鍵詞：膽堿激酶α促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展及藥物抵抗的機(jī)制研究　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一部分膽堿激酶α促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展的機(jī)制研究研究背景和目的:肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer,PLC)的主要組織學(xué)類型,在世界范圍內(nèi)最常見惡性腫瘤當(dāng)中位居第六位,其病死率在腫瘤相關(guān)死亡中排名第三位。盡管近年來針對肝細(xì)胞癌的診斷和治療有了很大的進(jìn)步,然而總體來說肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍然不不理想,大部分的肝細(xì)胞癌患者被確診時已處于癌癥晚期,缺乏有效的治療手段,而肝細(xì)胞癌患者也主要死于癌癥進(jìn)展過程中發(fā)生的腫瘤侵襲與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。包括中國在內(nèi)的世界多個國家針對肝細(xì)胞癌進(jìn)展的機(jī)制進(jìn)行了深入的研究,取得了一定的發(fā)現(xiàn)和成果,然而肝細(xì)胞癌進(jìn)展的分子機(jī)制至今仍未系統(tǒng)性闡明。因此,深入研究肝癌進(jìn)展中腫瘤侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,尋找有效的標(biāo)志物和治療靶點,開發(fā)更加有效的治療手段仍然是肝細(xì)胞癌研究的重點。膽堿激酶(Choline Kinase)是膽堿代謝通路(Choline Pathway)第一步的反應(yīng)酶,主要催化由膽堿生成磷酸膽堿的轉(zhuǎn)化過程。近年來,膽堿激酶α(Choline Kinase Alpha,CHKA)及其相關(guān)代謝產(chǎn)物曾被報道在多種惡性腫瘤當(dāng)中表達(dá)顯著上調(diào),并可以作為患者預(yù)后不良的分子標(biāo)志,更有許多研究報道CHKA具有癌基因的特征。而本課題組的前期研究當(dāng)中,運(yùn)用二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者的癌組織中存在CHKA的拷貝數(shù)擴(kuò)增并進(jìn)行了驗證;通過擴(kuò)大臨床樣本量進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)CHKA在肝細(xì)胞癌組織中呈現(xiàn)普遍的高表達(dá),并與肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后不良相關(guān);此外,還通過了一系列的體內(nèi)外實驗證實高表達(dá)CHKA可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移;在初步的機(jī)制探索中我們發(fā)現(xiàn)了CHKA是通過激活A(yù)KT通路從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移。而CHKA如何在肝癌細(xì)胞中激活A(yù)KT通路,其具體的分子機(jī)制是怎樣的目前尚不清晰,國內(nèi)外也暫無系統(tǒng)的報道。本課題旨在深入研究膽堿激酶α(CHKA)促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的具體分子機(jī)制,尋找關(guān)鍵的節(jié)點分子,為肝細(xì)胞癌的治療提供潛在的有效治療靶點。研究方法:1、運(yùn)用慢病毒系統(tǒng)構(gòu)建CHKA的過表達(dá)及干擾肝癌細(xì)胞系及其相應(yīng)的對照細(xì)胞系;2、應(yīng)用EGF、HGF等細(xì)胞因子刺激結(jié)合抑制劑和si RNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù),研究CHKA對AKT信號通路的影響;3、應(yīng)用Western-blot技術(shù)檢測信號通路蛋白、磷酸化蛋白水平的變化,應(yīng)用Transwell小室遷移及Matrigel侵襲實驗研究信號通路的變化對肝癌細(xì)胞遷移、侵襲能力的影響;4、應(yīng)用免疫共沉淀(Immunoprecipitation,IP)和免疫熒光(Immunofluorescence,IF)實驗研究CHKA與表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)及m TOR復(fù)合體2(m TOR complex 2,mTORC2)之間的蛋白質(zhì)相互作用和共定位關(guān)系;5、應(yīng)用ELISA檢測膽堿代謝相關(guān)產(chǎn)物,應(yīng)用CHKA的酶活性抑制劑研究膽堿代謝與肝細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系;6、應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法(Immunohistochemistry,IHC)研究臨床肝細(xì)胞癌樣本中CHKA與p-AKT(Ser473)水平的相關(guān)性,并結(jié)合臨床隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析,研究CHKA聯(lián)合p-AKT(Ser473)對肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的判斷的價值。研究結(jié)果:1、CHKA可以與EGFR發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用,促進(jìn)EGFR的自磷酸化、二聚化以及減少其在EGF刺激下的內(nèi)化降解;2、CHKA通過整合EGFR-mTORC2-AKT(Ser473)信號通路軸促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移;3、CHKA促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移并不依賴于PI3K(P85)以及PDK1介導(dǎo)的AKT在Thr308位點的磷酸化;4、CHKA可以作為EGFR與mTORC2(RICTOR)之間的接頭分子,介導(dǎo)EGFR與mTORC2之間發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用,增強(qiáng)mTORC2的激酶活性;5、CHKA可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞中的膽堿代謝產(chǎn)物如磷脂酰膽堿(Phosphatidylcholine,PC)及磷脂酸(Phosphatidic acid,PA)的生成,使用CHKA的酶活性抑制劑CK37可以抑制PC及PA的生成,但不能有效抑制CHKA誘導(dǎo)的AKT(Ser473)的磷酸化及肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移;6、CHKA蛋白水平與p-AKT(Ser473)水平在臨床肝細(xì)胞癌樣本中呈現(xiàn)正相關(guān),兩者聯(lián)合能夠更加有效地預(yù)測肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后。7、在HCC中發(fā)生拷貝數(shù)擴(kuò)增的染色體11q13區(qū)段的基因中,CHKA在多個公共HCC數(shù)據(jù)庫中呈現(xiàn)癌組織中的高表達(dá),與HCC具有高度相關(guān)性,并且在這些基因中干擾CHKA可以顯著下調(diào)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。結(jié)論:在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)CHKA可以與EGFR蛋白質(zhì)相互作用,激活EGFR自磷酸化、二聚化并減少其內(nèi)化降解,同時CHKA還作為EGFR與mTORC2之間的接頭蛋白,介導(dǎo)EGFR與mTORC2發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用,形成EGFR/CHKA/mTORC2復(fù)合體,增強(qiáng)mTORC2的激酶活性,最終導(dǎo)致AKT的Ser473位點磷酸化使AKT過度激活。CHKA促進(jìn)肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移主要是通過蛋白質(zhì)間的相互作用,整合并激活上述EGFR-mTORC2-AKT(Ser473)信號軸而實現(xiàn),并不依賴于經(jīng)典的PI3K-PDK1-AKT(Thr308)通路。此外,CHKA可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞中PC及PA等代謝產(chǎn)物生成,但使用CHKA酶活性抑制劑并不能有效抑制CHKA誘導(dǎo)的AKT(Ser473)磷酸化及肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,提示CHKA其分子本身在肝細(xì)胞癌進(jìn)展中起的作用比其酶活性更重要。臨床樣本中CHKA的表達(dá)與p-AKT(Ser473)正相關(guān),兩者聯(lián)合能夠更有效預(yù)測肝癌患者的預(yù)后情況。最后,在HCC組織中發(fā)生拷貝數(shù)擴(kuò)增的染色體11q13區(qū)段的基因中,CHKA可能促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因。第二部分膽堿激酶α在EGFR靶向治療肝細(xì)胞癌中的作用及機(jī)制研究研究背景和目的:表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是酪氨酸激酶型受體(Receptor Tyrosine Kinase,RTKs)的典型代表,該受體與其配體如表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)結(jié)合活化后,能夠通過激活下游信號通路如PI3K/AKT通路、MEK/ERK通路等促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制凋亡,以及促進(jìn)細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移,被認(rèn)為在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,因而成為了良好的治療靶點。EGFR靶向藥物主要包括受體特異性酪氨酸激酶活性抑制劑如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib),以及單克隆抗體如西妥昔單抗(Cetuximab)等,在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌以及結(jié)直腸癌的治療中得到了廣泛的應(yīng)用并收到了良好的療效。文獻(xiàn)報道約有40%-70%肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)患者的癌組織中存在EGFR過表達(dá),并且異�；罨腅GF信號通路也被報道在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要促進(jìn)作用,一些研究者也通過細(xì)胞和動物實驗證實了EGFR靶向藥物可抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展,因而EGFR靶向治療曾被認(rèn)為在肝細(xì)胞癌的治療中有良好的應(yīng)用前景。然而不幸的是,在臨床試驗當(dāng)中,應(yīng)用EGFR靶向藥物治療肝細(xì)胞癌效果卻不盡如人意。其相應(yīng)的分子生物學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。在本課題組的前期研究當(dāng)中,我們發(fā)現(xiàn)了膽堿激酶α(Choline Kinase Alpha,CHKA)在肝細(xì)胞癌組織中存在高頻高表達(dá),并且CHKA可以作為接頭蛋白介導(dǎo)EGFR與m TOR復(fù)合體2(m TOR Complex 2,mTORC2)之間發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用,激活mTORC2的酶活性過度活化下游AKT從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。而肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的CHKA以及其激活的異常信號通路是否參與了肝癌細(xì)胞對EGFR靶向治療藥物的抵抗,目前國內(nèi)外尚無相關(guān)報道。本研究旨在深入研究CHKA在肝細(xì)胞癌EGFR靶向治療中的作用及其相應(yīng)的分子生物學(xué)機(jī)制,為臨床中應(yīng)用EGFR靶向藥物治療肝細(xì)胞癌提供分子標(biāo)志,以及潛在的有效治療策略。研究方法:1、應(yīng)用CCK8短程細(xì)胞增殖/存活藥物抑制實驗研究差異表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞系對EGFR靶向藥物吉非替尼(Gefitinib)以及厄洛替尼(Erlotinib)治療的敏感性,并運(yùn)用非線性回歸計算量效關(guān)系曲線以及藥物對細(xì)胞的50%抑制濃度(50%inhibitory concentration,IC50);2、應(yīng)用長程克隆形成(Colony Formation Assay)藥物抑制實驗研究高低表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞對EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼的反應(yīng)性;3、應(yīng)用Western-blot檢測經(jīng)EGFR靶向藥物處理后,高低表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞中信號通路分子以及凋亡分子的變化;4、應(yīng)用小鼠皮下荷瘤藥物抑制實驗研究高低表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞在體內(nèi)對EGFR靶向藥物治療的反應(yīng),應(yīng)用western-blot及免疫組織化學(xué)染色(Immunohistochemistry,IHC)檢測荷瘤標(biāo)本中AKT等信號通路分子的水平及增殖、凋亡標(biāo)志物的水平。研究結(jié)果:1、高表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞相比低表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞在體外對EGFR靶向藥物如吉非替尼和厄洛替尼的治療相對不敏感,在EGFR靶向藥物的處理下仍有較高的存活及克隆形成能力;2、在肝癌細(xì)胞中過表達(dá)CHKA可以使肝癌細(xì)胞在體外對EGFR靶向藥物吉非替尼和厄洛替尼的治療發(fā)生抵抗,而干擾CHKA可以增加肝癌細(xì)胞對EGFR靶向藥物的敏感性;3、在小鼠皮下荷瘤模型中,過表達(dá)CHKA可使肝癌細(xì)胞在體內(nèi)對EGFR靶向藥物厄洛替尼的治療發(fā)生抵抗,其荷瘤生長相比對照組無法被厄洛替尼抑制。4、高表達(dá)CHKA介導(dǎo)的EGFR與mTORC2相互作用導(dǎo)致AKT通路的異�；罨瘏⑴c了肝癌細(xì)胞對EGFR靶向藥物治療的抵抗,干擾mTORC2的核心成分RICTOR可以使高表達(dá)CHKA的肝癌細(xì)胞對EGFR靶向藥物的治療變得敏感。結(jié)論:在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CHKA可以使肝癌細(xì)胞在體內(nèi)外對EGFR靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼的治療發(fā)生抵抗,而CHKA介導(dǎo)的EGFR-mTORC2-AKT(Ser473)軸的整合與異常活化在這一藥物抵抗過程中發(fā)揮了重要作用;提示CHKA可作為EGFR靶向藥物治療肝細(xì)胞癌的分子標(biāo)志,并且聯(lián)合CHKA治療肝細(xì)胞癌有望成為治療肝細(xì)胞癌的有效策略。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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本文編號：1317598