發(fā)布時(shí)間：2017-12-21 20:07

  本文關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的分子流行病學(xué)研究　出處：《中國(guó)疾病預(yù)防控制中心》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:觀察我國(guó)實(shí)施全球疫苗免疫聯(lián)盟(Global Alliance for Vaccines and Immunization,GAVI)乙肝疫苗免疫與安全注射合作項(xiàng)目地區(qū)乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)母嬰傳播阻斷效果;分析母子HBV血清學(xué)及基因序列特點(diǎn),探討兒童HBV免疫阻斷失敗的危險(xiǎn)因素。方法:2013年～2015年在吉林省、河南省、甘肅省和四川省,招募HBsAg陽(yáng)性孕婦及其新生兒,按照“0-1-6月”乙肝免疫程序,為新生兒全程接種乙肝疫苗(Hepatitis B vaccine,HepB)和乙肝免疫球蛋白(Hepatitis B immune globulin,HBIG),并在完成后采集母子靜脈血。檢測(cè)母子乙肝血清學(xué)標(biāo)志物、母親HBV DNA載量,分析兒童免疫阻斷失敗的病毒學(xué)因素;擴(kuò)增并測(cè)定母子HBV基因序列,分析HBV基因型、血清型及基因突變情況。并對(duì)以上數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。第一部分結(jié)果:共招募HBsAg陽(yáng)性孕婦及其新生兒960對(duì),包括母親960例,新生兒969 例。1.母親HBV血清學(xué)標(biāo)志物情況A 組:“HBsAg(+),Anti-HBc(+)”母親占 13.85%(133/960);B 組:“HBsAg(+),HBeAg(+),Anti-HBc(+)”占 27.60%(265/960):C 組“HBsAg(+),Anti-HBe(+),Anti-HBc(+)”占 58.54%(562/960)。各省母親與研究中母親總體血清學(xué)感染構(gòu)成情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.母親HBVDNA載量B組母親的HBVDNA載量最高(中位數(shù):1.17×107IU/ml);其次為A組(中位數(shù):1.55×102IU/ml);C 組最低(中位數(shù):9.30×101IU/ml)。A 組與 C組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.0226,P=0.8804)。3.兒童HBV血清學(xué)標(biāo)志物兒童 HBsAg、Anti-HBs、Anti-HBc、HBeAg 及 Anti-HBe 陽(yáng)性率分別為4.02%(39/969)、91.64%(888/969)、13.73%(133/969)、2.37%(23/969)和1.96%(19/969)。4.母親HBeAg與兒童HBV感染的關(guān)系母親HBeAg(+)組兒童HBsAg陽(yáng)性率(9.67%)高于母親HBeAg(-)組(1.86%)(χ2=30.6717,P0.0001;RR=5.654,95%CI:2.860～11.179);母親HBeAg(+)組兒童HBeAg陽(yáng)性率(7.43%)高于母親HBeAg(-)組(0.43%)(χ2=41.1663,P0.0001;RR=18.661,95%CI:5.498～63.341)。5.母親HBV DNA載量與兒童HBV感染的關(guān)系母親HBV DNA載量≥106IU/ml組兒童的HBsAg陽(yáng)性率為9.05%,顯著高于母親 HBVDNA 載量106IU/ml 組兒童(2.34%)(χ2=21.2329,P0.0001;RR=4.152,95%CI:2.166-7.958)。母親HBV DNA載量≥106IU/ml組兒童HBeAg陽(yáng)性率為6.17%,母親HBVDNA載量106IU/ml組為1.10%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=20.2032,P0.0001;RR=5.905,95%CI:2.472～14.107)。6.兒童HBV免疫阻斷效果兒童對(duì)HepB免疫應(yīng)答情況:兒童對(duì)HepB的免疫無(wú)應(yīng)答(Anti-HBs滴度10mIU/ml)率為 8.36%;低應(yīng)答(Anti-HBs 滴度:10～100mIU/ml)率為18.89%;正常應(yīng)答(Anti-HBs 滴度≥ 100mIU/ml)率為 72.26%。兒童免疫阻斷成功情況:血清Anti-HBs滴度≥10mIU/ml,且HBsAg(-)兒童881例,阻斷成功率為90.92%(881/969)。兒童免疫阻斷失敗情況:兒童免疫阻斷失敗率為5.26%(51/969)。其中,HBeAg(+)兒童比例占45.10%(23/51)。母親HBeAg(+)組兒童阻斷失敗率為 10.04%,顯著高于而母親 HBeAg(-)組(3.43%)(χ2=17.0208,P0.0001;RR=3.143,95%CI:1.779～5.553)。母親 HBV DNA 載量≥ 106IU/ml 組兒童阻斷失敗率為9.47%,顯著高于母親HBV DNA載量106IU/ml組(3.86%)(χ2=11.4845,P=0.0007;RR=2.606,95%CI:1.471～4.618)。小結(jié):研究地區(qū)慢性HBV感染孕婦中,未發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的比例低于國(guó)內(nèi)其他地區(qū)。HBeAg陽(yáng)性預(yù)示HBVDNA載量較高,體內(nèi)病毒復(fù)制活躍。研究地區(qū)兒童HBV母嬰阻斷失敗率較低,母親HBeAg陽(yáng)性以及HBV DNA載量≥ 106 IU/ml均是兒童免疫阻斷失敗的危險(xiǎn)因素,降低母親HBV DNA載量是進(jìn)一步提高免疫阻斷效果的研究方向。兒童對(duì)現(xiàn)行HepB免疫應(yīng)答效果較好。1～2周歲免疫阻斷失敗兒童HBeAg陽(yáng)性率較高,提示一部分兒童處于對(duì)HBV的免疫耐受狀態(tài)。第二部分結(jié)果:1.母子HBV全基因序列比對(duì)在14對(duì)母子中,母子間HBV全基因核苷酸序列的進(jìn)化距離為0.000～0.009之間。母子HBV基因型別相同,C型10對(duì),B型3對(duì),C/D重組型1對(duì);母子HBV血清型相同:adr型10對(duì),adw型3對(duì),ayw型1對(duì)。母子HBV基因突變情況并不完全一致,S區(qū)氨基酸突變S3N、V14A、T123A、S174N、A1762T/G1764A突變、G1896A突變和C區(qū)基因缺失(nt2068-2298)未通過(guò)母嬰途徑傳播給兒童。而S區(qū)氨基酸突變G44E、P46T、S53L、S61L、I68T、L110I、T113S、F134Y、A159G、V168A、V194A、N207S、I218L;C 區(qū)氨基酸突變S87G 可以通過(guò)母嬰途徑傳播給兒童。HBV在母嬰傳播過(guò)程中也可以發(fā)生新的突變,如G7R、G10R和Q129H。2.慢性HBV感染母親的HBV基因型和血清型基因型:吉林省與河南省優(yōu)勢(shì)HBV基因型別均為C型,分別占84.48%和92.13%。甘肅省以C型(58.14%)和D型(32.56%)為主,四川省以B型(62.75%)和C型(33.33%)為主。血清型:adr型為吉林省與河南省優(yōu)勢(shì)型別,甘肅省以adr和ayw型為主,四川省以adw和adr型為主�；蛐蛣e與血清型別相關(guān):B型主要由adw型(96.36%)構(gòu)成,C型主要由adr型(98.05%)構(gòu)成,D型全部由 ayw 型構(gòu)成(P0.0001)。3.慢性HBV感染母親S 區(qū)和α決定簇氨基酸突變S區(qū)氨基酸突變率為62.00%(173/279),突變頻率最高的位點(diǎn)為V/T47A/E/K/L/P、F134Y/L、N207S/T 等;α 決定簇突變率為 15.77%(44/279),突變頻率較高的位點(diǎn)為F134Y/L、I/T126S/A等。與B和C型相比,D型具有較高的S區(qū)氨基酸突變率(100%)和α決定簇突變率(93.75%)(P0.05)。4.母親HBV基因型別、氨基酸突變與兒童免疫阻斷失敗的關(guān)系免疫阻斷成功組與失敗組兒童其母親HBV的基因型別構(gòu)成、S區(qū)氨基酸突變率及α決定簇突變率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。小結(jié):母子HBV全基因進(jìn)化距離較近,基因型別和血清型別均一致,但母子HBV基因突變情況并不完全相同。HBV基因型別和血清型別均具有地理分布特征:本研究中的吉林和河南母親HBV以C基因型和adr血清型為主,而四川省母親以B基因型和adw血清型為主,而甘肅母親HBV主要以基因C型、D型和ayw、adr血清型為主。未發(fā)現(xiàn)具有傳播優(yōu)勢(shì)的HBV基因型別,現(xiàn)行HepB對(duì)各種基因型別的HBV具有相同的阻斷效果。HBVS區(qū)基因序列多變;α決定簇區(qū)域與疫苗相關(guān)的免疫逃逸突變?cè)谧钄喑晒M和失敗組發(fā)生率均較低;HBV α決定簇氨基酸突變不能解釋所有兒童的免疫阻斷失敗。全文結(jié)論:在我國(guó)實(shí)行GAVI項(xiàng)目的部分地區(qū),對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦所生嬰兒按照“0-1-6”月HepB和HBIG聯(lián)合免疫方案進(jìn)行HBV阻斷,在兒童中取得了良好的阻斷效果:阻斷成功率為達(dá)90%以上,阻斷失敗率約5%,無(wú)應(yīng)答率約8%。母親HBeAg陽(yáng)性以及HBV DNA載量≥106IU/ml仍然是兒童免疫阻斷失敗的危險(xiǎn)因素,降低母親HBVDNA載量是進(jìn)一步提高免疫阻斷效果的研究方向。HBV基因型別和血清型別均具有地理分布特征:本研究中的吉林和河南母親HBV以C基因型和adr血清型為主,而四川省母親以B基因型和adw血清型為主,而甘肅母親HBV主要以基因C型、D型和ayw、adr血清型為主。未發(fā)現(xiàn)具有傳播優(yōu)勢(shì)的HBV基因型別,現(xiàn)行HepB對(duì)各種基因型別的HBV具有相同的阻斷效果。母子HBV全基因進(jìn)化距離較近,基因型別和血清型別均一致,但母子HBV基因突變情況并不完全相同。α決定簇區(qū)域與疫苗相關(guān)的免疫逃逸突變?cè)谧钄喑晒M與失敗組的發(fā)生率均較低,HBV α決定簇氨基酸突變尚不能解釋所有兒童的免疫阻斷失敗。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R714.251;R722.1

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