本文關(guān)鍵詞：基于神經(jīng)影像特征的遺忘型輕度認知損害患者癡呆轉(zhuǎn)化模型構(gòu)建與臨床應(yīng)用研究　出處：《東南大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景輕度認知損害(Mild cognitive impairment,MCI)被認為是正常老年化和老年期阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)型癡呆的過渡階段。MCI人群每年向AD的轉(zhuǎn)化率為10-15%,是正常老齡化轉(zhuǎn)化率的10倍(1%-2%)。MCI又分為遺忘型(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)和非遺忘型,其中以記憶功能受損為核心臨床特征的aMCI被認為主要進展為AD。因此,aMCI階段被認為是一個超早期預(yù)測AD轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時間窗和治療關(guān)鍵期。然而,aMCI人群已被證實是一種高異質(zhì)性綜合癥,存在變化的臨床結(jié)局,即并不是所有的aMCI患者均轉(zhuǎn)化為AD,其中大部分仍保持認知穩(wěn)定或轉(zhuǎn)化為認知功能正常。對于臨床醫(yī)生來說,對這些將來很有可能轉(zhuǎn)化為AD的aMCI個體的早期診斷意義重大,且有助于疾病修正治療的臨床試驗或選擇潛在需治療的aMCI患者。雖然目前國際上有效地和準確地預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)化的研究取得了顯著進展。然而,既往研究大多采用單模態(tài)生物學(xué)標記特征,忽視了不同模態(tài)的生物學(xué)標記特征的互補信息,尤其,以往研究是基于組水平間統(tǒng)計比較顯著而得出結(jié)論,用統(tǒng)計顯著的分界點閾值來二分類生物學(xué)標記值,分界點在不同的實驗室間很難標準化,且可能偏離了潛在的AD進程的連續(xù)性屬性。此外,迄今為止,融合多模態(tài)生物學(xué)標記構(gòu)建基于個體水平預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型,常常存在預(yù)測能力有限,采用的腦脊液生物學(xué)標記存在臨床費用昂貴且不可利用、有創(chuàng)傷性等局限性。尤其,幾乎所有預(yù)測模型的預(yù)測能力均未能很好在跨不同獨立樣本數(shù)據(jù)庫間得到驗證。因此,融合廣泛可利用的、低成本的、無創(chuàng)性的多模態(tài)生物學(xué)標記,構(gòu)建基于個體病人水平精確地預(yù)測aMCI患者向AD的轉(zhuǎn)化,具有高敏感性和特異性的,且能在不同獨立樣本中推廣應(yīng)用的一般化預(yù)測模型已經(jīng)成為21世紀"癡呆"早期診斷與干預(yù)研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點。在本研究中,(1)首先尋找并確定aMCI向AD轉(zhuǎn)化的易感靜息態(tài)神經(jīng)影像特征(生物學(xué)標記特征),作為特征AD風(fēng)險生物學(xué)標記事件。(2)在阿爾茨海默病神經(jīng)影像計劃(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)數(shù)據(jù)庫中利用基于事件概率模型(Event-based probabilistic model,EBP)融合來自行為學(xué)、腦結(jié)構(gòu)和功能的廣泛可利用的、低成本的、無創(chuàng)性的多維度AD風(fēng)險生物學(xué)標記,建立AD風(fēng)險生物學(xué)標記發(fā)生的最優(yōu)時間順序,然后基于個體病人水平構(gòu)建一個準確地預(yù)測aMCI患者3年后AD的轉(zhuǎn)化,且具有高敏感性和特異性的特征AD風(fēng)險事件指標(characterizing AD risk event index,CARE index)的框架預(yù)測模型。(3)在本院的獨立數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用預(yù)測模型預(yù)測aMCI患者3年后AD的轉(zhuǎn)化,探討其跨數(shù)據(jù)庫間的一般化預(yù)測能力;進一步探尋CARE index精確地區(qū)分轉(zhuǎn)化aMCI和不轉(zhuǎn)化aMCI的臨床分界點閾值;并調(diào)查CARE index與臨床疾病嚴重程度和神經(jīng)認知評分的關(guān)系,探討其臨床行為學(xué)意義,以便促進CARE index最終的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。第一部分遺忘型輕度認知損害患者的靜息態(tài)下神經(jīng)影像損害特征第一章aMCI患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮特征探討目的:評價在aMCI群體中載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型與老年化進程在大腦灰質(zhì)體積上是否存在一個具體的交互作用。方法:招募185名老年受試者(85名aMCI患者和100名匹配的健康受試者)進行臨床評估和綜合神經(jīng)心理評估,然后進行基因分型檢測,通過T1磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)掃描,對其大腦灰質(zhì)體積進行基于體素形態(tài)學(xué)分析;多元逐步線性回歸分析其年齡與APOE基因型在大腦形態(tài)學(xué)變化的交互作用,及其神經(jīng)心理能力與大腦體積變化的關(guān)系。結(jié)果:與對照組相比,aMCI的多領(lǐng)域的認知功能受損,包括情節(jié)記憶、加工速度、執(zhí)行功能、感知速度、工作記憶和視覺空間認知。與對照組相比,aMCI患者左側(cè)小腦前部和后部、左側(cè)海馬和海馬旁回灰質(zhì)體積減低。在左側(cè)距狀回、島葉、額內(nèi)側(cè)回腦區(qū),在大腦灰質(zhì)體積上aMCI患者APOE基因型與年齡存在顯著交互作用。在此三個腦區(qū)中,aMCIε4攜帶者的大腦灰質(zhì)體積與年齡呈顯著的負相關(guān)關(guān)系;ε2攜帶者的大腦灰質(zhì)體積(除左側(cè)小腦)與年齡呈顯著的正相關(guān),而ε3/ε3攜帶者灰質(zhì)體積與年齡無相關(guān)性。此外,aMCI ε4和ε2攜帶者的左側(cè)距狀回、島葉、額內(nèi)側(cè)回腦區(qū)的灰質(zhì)體積降低分別與視空間認知功能、情節(jié)記憶、執(zhí)行功能呈顯著的正相關(guān),而ε3/ε3攜帶者其無相關(guān)性。結(jié)論:提示APOEε4和ε2等位基因通過認知老化的頻譜在大腦形態(tài)學(xué)上具有相反效應(yīng)。年齡相關(guān)的大腦形態(tài)學(xué)變化與APOE基因型的交互作用可能反映aMCI中ε4攜帶者在晚年生活中的病理或認知下降的易感性增加和ε2攜帶者可能延遲aMCI向AD的可能轉(zhuǎn)化。第二章aMCI患者內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)大尺度功能連接特征探討目的:描述aMCI內(nèi)側(cè)顳葉的海馬和海馬旁回的多個亞區(qū)的神經(jīng)功能環(huán)路,首次在高分辨率內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)實施人尺度的功能連接分析,并進一步觀察各個亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)是怎樣對記憶的形成發(fā)揮作用的。方法:沿著內(nèi)側(cè)顳葉的海馬和海馬旁回兩條平行縱軸選擇七個亞區(qū)(海馬前部/頭、中部/體、后部/尾部、內(nèi)嗅皮層、鼻周皮層、海馬旁回皮層前部和后部),對85例aMCI和129名健康對照進行靜息態(tài)功能核磁共振(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)掃描的大尺度功能連接分析,并計算各個內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)與全腦的平均相關(guān)系數(shù)。其次,采用多元線性回歸分析功能連接與神經(jīng)心理認知量表分的相關(guān)性,曲線估計方法估計年齡與異常增加的功能連接的關(guān)系。結(jié)果:首先,aMCI存在左右大腦半球不對性受損和沿內(nèi)側(cè)顳葉前、中、后軸亞區(qū)與廣泛的大腦皮層和皮層下腦區(qū)的不同的異常功能連接模式,且此連接模式與記憶形成的不同階段受損相關(guān);其次,右大腦內(nèi)嗅皮層、海馬中部、鼻周皮層與左大腦顳頂葉的功能連接增強,提示可能存在一個延遲疾病病理機制蔓延的代償機制;再次,內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)的異常連接的腦區(qū)的受損存在同步性;再次,異常右腦內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接與情節(jié)記憶呈正相關(guān);最后,功能連接增強的腦區(qū)的平均功能連接與年齡呈倒U函數(shù)關(guān)系,且峰值坐落在大約70歲。結(jié)論:提供了新異證據(jù)關(guān)于內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)與功能連接腦區(qū)的異常功能連接模式。提示內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)的異常功能連接與記憶的不同編碼階段的損害相關(guān),且進一步提示右大腦海馬-內(nèi)嗅皮層-鼻周皮層-顳頂葉神經(jīng)環(huán)路的功能連接異常可能是調(diào)控aMCI情節(jié)記憶受損的神經(jīng)環(huán)路。第三章aMCI患者網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接模式特征探討目的:實施靜息態(tài)功能連接核磁共振成像(fMRI)來描述aMCI的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接模式特征,且進一步理解網(wǎng)絡(luò)間的功能異常交互作用和靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)、網(wǎng)絡(luò)間的功能系統(tǒng)的異常病理進程。方法:對87名aMCI和114名健康對照進行靜息態(tài)功能連接核磁共振成像分析,并從整體水平、邊水平、網(wǎng)絡(luò)水平三個層面計算了五個公認的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(默認網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、控制網(wǎng)絡(luò)、感知覺網(wǎng)絡(luò))的功能連接模式。采用皮爾森相關(guān)分析異常網(wǎng)絡(luò)模式與神經(jīng)心理認知評分的相關(guān)性。結(jié)果:首先,與對照組相比,aMCI存在局部功能連接改變,在凸顯網(wǎng)絡(luò)和感知運動網(wǎng)絡(luò)內(nèi)僅顯示連接增加趨勢,默認網(wǎng)絡(luò)與控制網(wǎng)絡(luò)間連接下降趨勢。其次,aMCI顯示了異常連接與其相應(yīng)具體的多領(lǐng)域認知功能相關(guān)。最后,aMCI顯示右側(cè)顳中回與小腦后葉的異常功能連接與馬蒂斯癡呆量表評分呈顯著負相關(guān)。結(jié)論:aMCI在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間存在均異常功能連接模式。提示右側(cè)顳中回與小腦后葉神經(jīng)功能環(huán)路可能調(diào)控其向AD的轉(zhuǎn)化。第二部分構(gòu)建遺忘型輕度認知損害患者向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型第四章建立AD風(fēng)險生物學(xué)標記事件的順序等級目的:從個體被試水平探討來自行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)與功能和腦脊液的AD風(fēng)險生物學(xué)標記事件出現(xiàn)順序等級。方法:選擇來自ADNI數(shù)據(jù)庫的25名AD和45名健康對照。利用基于事件概率模型(EBP)融合來自行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)與功能和腦脊液的10個AD風(fēng)險生物學(xué)標記,評估生物學(xué)標記出現(xiàn)的最優(yōu)時間順序,并且定義這個最優(yōu)順序的指標為"CARE index"(characterizing Alzheimer's disease risk events,CARE)。結(jié)果:在這個最優(yōu)序列中,海馬和后扣帶回網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)標記最先出現(xiàn),跟隨是異常的腦脊液aβ和p-tau生物學(xué)標記,然后認知損害標記,最后是局部灰質(zhì)損害、梭狀回網(wǎng)絡(luò)異常。結(jié)論:提示CARE index能基于個體被試水平測量AD風(fēng)險等級。第五章構(gòu)建基于個體水平預(yù)測aMCI患者向AD轉(zhuǎn)化的概率模型目的:構(gòu)建基于行為學(xué)和大腦結(jié)構(gòu)與功能的AD風(fēng)險生物學(xué)標記事件在個體病人水平預(yù)測來自獨立樣本數(shù)據(jù)庫(ADNI)的aMCI患者3年后AD的轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型。方法:選擇來自ADNI數(shù)據(jù)庫的74例aMCI患者。利用基于事件概率模型(EBP)融合來自行為學(xué)和大腦結(jié)構(gòu)與功能的AD風(fēng)險生物學(xué)標記構(gòu)建"CARE index"。利用受試者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲線,在 3 年隨訪期用 CARE index 鑒別進展到 AD型癡呆的aMCI和不進展的aMCI。結(jié)果:CARE index達到一個相當(dāng)高的aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測能力,即正確率為80.4%,敏感度為75%,特異性為82%,平衡正確率為78.5%,曲線下面積(Area under the curve,AUC)為0.809。與個體生物學(xué)標記預(yù)測能力相比,CAER index的預(yù)測能力顯著更好,且平衡正確率更高。此外,CARE index存在一個最優(yōu)閾值6.54能精確地預(yù)測3年aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化。結(jié)論:基于廣泛可利用的、低成本的、非創(chuàng)傷的行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)和功能的生物學(xué)標記,構(gòu)建了基于個體病人水平能精確預(yù)測aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化的模型:CARE index。提示基于CARE index高預(yù)測能力和自身構(gòu)成優(yōu)點能被廣泛有效地用于臨床。第三部分遺忘型輕度認知損害患者AD轉(zhuǎn)化預(yù)測模型的臨床應(yīng)用第六章CARE index基于個體病人水平預(yù)測遺忘型輕度認知損害患者的AD轉(zhuǎn)化目的:應(yīng)用CARE index在個體病人水平預(yù)測來自本院獨立樣本數(shù)據(jù)庫(Nanjing Aging and Dementia Study,NADS)的遺忘型輕度認知損害(aMCI)患者的AD轉(zhuǎn)化。方法:選擇來自本院南京老年化AD研究數(shù)據(jù)庫(NADS)的87例aMCI患者。利用基于事件概率模型(EBP)融合來自行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)與功能AD風(fēng)險生物學(xué)標記構(gòu)建"CARE index"。利用受試者工作特征(ROC)曲線,在3年隨訪期我們應(yīng)用CARE index鑒別進展到AD型癡呆的aMCI和不進展的aMCI。應(yīng)用來ADNI的最優(yōu)CARE index等級預(yù)測進aMCI的AD型癡呆的轉(zhuǎn)化。結(jié)果:CARE index達到一個相當(dāng)高的aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測能力,即正確率為87.5%,敏感度為81%,特異性為90%,平衡正確率為85.5%,曲線下面積(AUC)為0.861。與個體生物學(xué)標記預(yù)測能力相比,CAREindex有更好的預(yù)測能力,更高的平衡正確率,和在不同的數(shù)據(jù)庫間有更高的穩(wěn)定性。此外,CARE index與臨床疾病嚴重程度和認知下降呈顯著相關(guān)。結(jié)論:CARE index能基于個體被試水平預(yù)測3年aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化,能在不同獨立樣本數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用。提示臨床上CARE index能被有效地應(yīng)用到個體aMCI的選擇和早期制定延遲或阻止aMCI向AD轉(zhuǎn)化的治療策略和藥物療效反饋指標。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16
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本文編號：1316895