本文關(guān)鍵詞：基于神經(jīng)影像特征的遺忘型輕度認(rèn)知損害患者癡呆轉(zhuǎn)化模型構(gòu)建與臨床應(yīng)用研究　出處：《東南大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景輕度認(rèn)知損害(Mild cognitive impairment,MCI)被認(rèn)為是正常老年化和老年期阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)型癡呆的過渡階段。MCI人群每年向AD的轉(zhuǎn)化率為10-15%,是正常老齡化轉(zhuǎn)化率的10倍(1%-2%)。MCI又分為遺忘型(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)和非遺忘型,其中以記憶功能受損為核心臨床特征的aMCI被認(rèn)為主要進(jìn)展為AD。因此,aMCI階段被認(rèn)為是一個(gè)超早期預(yù)測(cè)AD轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時(shí)間窗和治療關(guān)鍵期。然而,aMCI人群已被證實(shí)是一種高異質(zhì)性綜合癥,存在變化的臨床結(jié)局,即并不是所有的aMCI患者均轉(zhuǎn)化為AD,其中大部分仍保持認(rèn)知穩(wěn)定或轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能正常。對(duì)于臨床醫(yī)生來說,對(duì)這些將來很有可能轉(zhuǎn)化為AD的aMCI個(gè)體的早期診斷意義重大,且有助于疾病修正治療的臨床試驗(yàn)或選擇潛在需治療的aMCI患者。雖然目前國(guó)際上有效地和準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)化的研究取得了顯著進(jìn)展。然而,既往研究大多采用單模態(tài)生物學(xué)標(biāo)記特征,忽視了不同模態(tài)的生物學(xué)標(biāo)記特征的互補(bǔ)信息,尤其,以往研究是基于組水平間統(tǒng)計(jì)比較顯著而得出結(jié)論,用統(tǒng)計(jì)顯著的分界點(diǎn)閾值來二分類生物學(xué)標(biāo)記值,分界點(diǎn)在不同的實(shí)驗(yàn)室間很難標(biāo)準(zhǔn)化,且可能偏離了潛在的AD進(jìn)程的連續(xù)性屬性。此外,迄今為止,融合多模態(tài)生物學(xué)標(biāo)記構(gòu)建基于個(gè)體水平預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)模型,常常存在預(yù)測(cè)能力有限,采用的腦脊液生物學(xué)標(biāo)記存在臨床費(fèi)用昂貴且不可利用、有創(chuàng)傷性等局限性。尤其,幾乎所有預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力均未能很好在跨不同獨(dú)立樣本數(shù)據(jù)庫(kù)間得到驗(yàn)證。因此,融合廣泛可利用的、低成本的、無創(chuàng)性的多模態(tài)生物學(xué)標(biāo)記,構(gòu)建基于個(gè)體病人水平精確地預(yù)測(cè)aMCI患者向AD的轉(zhuǎn)化,具有高敏感性和特異性的,且能在不同獨(dú)立樣本中推廣應(yīng)用的一般化預(yù)測(cè)模型已經(jīng)成為21世紀(jì)"癡呆"早期診斷與干預(yù)研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。在本研究中,(1)首先尋找并確定aMCI向AD轉(zhuǎn)化的易感靜息態(tài)神經(jīng)影像特征(生物學(xué)標(biāo)記特征),作為特征AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記事件。(2)在阿爾茨海默病神經(jīng)影像計(jì)劃(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù)中利用基于事件概率模型(Event-based probabilistic model,EBP)融合來自行為學(xué)、腦結(jié)構(gòu)和功能的廣泛可利用的、低成本的、無創(chuàng)性的多維度AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記,建立AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記發(fā)生的最優(yōu)時(shí)間順序,然后基于個(gè)體病人水平構(gòu)建一個(gè)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)aMCI患者3年后AD的轉(zhuǎn)化,且具有高敏感性和特異性的特征AD風(fēng)險(xiǎn)事件指標(biāo)(characterizing AD risk event index,CARE index)的框架預(yù)測(cè)模型。(3)在本院的獨(dú)立數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)用預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)aMCI患者3年后AD的轉(zhuǎn)化,探討其跨數(shù)據(jù)庫(kù)間的一般化預(yù)測(cè)能力;進(jìn)一步探尋CARE index精確地區(qū)分轉(zhuǎn)化aMCI和不轉(zhuǎn)化aMCI的臨床分界點(diǎn)閾值;并調(diào)查CARE index與臨床疾病嚴(yán)重程度和神經(jīng)認(rèn)知評(píng)分的關(guān)系,探討其臨床行為學(xué)意義,以便促進(jìn)CARE index最終的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。第一部分遺忘型輕度認(rèn)知損害患者的靜息態(tài)下神經(jīng)影像損害特征第一章aMCI患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮特征探討目的:評(píng)價(jià)在aMCI群體中載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型與老年化進(jìn)程在大腦灰質(zhì)體積上是否存在一個(gè)具體的交互作用。方法:招募185名老年受試者(85名aMCI患者和100名匹配的健康受試者)進(jìn)行臨床評(píng)估和綜合神經(jīng)心理評(píng)估,然后進(jìn)行基因分型檢測(cè),通過T1磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)掃描,對(duì)其大腦灰質(zhì)體積進(jìn)行基于體素形態(tài)學(xué)分析;多元逐步線性回歸分析其年齡與APOE基因型在大腦形態(tài)學(xué)變化的交互作用,及其神經(jīng)心理能力與大腦體積變化的關(guān)系。結(jié)果:與對(duì)照組相比,aMCI的多領(lǐng)域的認(rèn)知功能受損,包括情節(jié)記憶、加工速度、執(zhí)行功能、感知速度、工作記憶和視覺空間認(rèn)知。與對(duì)照組相比,aMCI患者左側(cè)小腦前部和后部、左側(cè)海馬和海馬旁回灰質(zhì)體積減低。在左側(cè)距狀回、島葉、額內(nèi)側(cè)回腦區(qū),在大腦灰質(zhì)體積上aMCI患者APOE基因型與年齡存在顯著交互作用。在此三個(gè)腦區(qū)中,aMCIε4攜帶者的大腦灰質(zhì)體積與年齡呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系;ε2攜帶者的大腦灰質(zhì)體積(除左側(cè)小腦)與年齡呈顯著的正相關(guān),而ε3/ε3攜帶者灰質(zhì)體積與年齡無相關(guān)性。此外,aMCI ε4和ε2攜帶者的左側(cè)距狀回、島葉、額內(nèi)側(cè)回腦區(qū)的灰質(zhì)體積降低分別與視空間認(rèn)知功能、情節(jié)記憶、執(zhí)行功能呈顯著的正相關(guān),而ε3/ε3攜帶者其無相關(guān)性。結(jié)論:提示APOEε4和ε2等位基因通過認(rèn)知老化的頻譜在大腦形態(tài)學(xué)上具有相反效應(yīng)。年齡相關(guān)的大腦形態(tài)學(xué)變化與APOE基因型的交互作用可能反映aMCI中ε4攜帶者在晚年生活中的病理或認(rèn)知下降的易感性增加和ε2攜帶者可能延遲aMCI向AD的可能轉(zhuǎn)化。第二章aMCI患者內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)大尺度功能連接特征探討目的:描述aMCI內(nèi)側(cè)顳葉的海馬和海馬旁回的多個(gè)亞區(qū)的神經(jīng)功能環(huán)路,首次在高分辨率內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)實(shí)施人尺度的功能連接分析,并進(jìn)一步觀察各個(gè)亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)是怎樣對(duì)記憶的形成發(fā)揮作用的。方法:沿著內(nèi)側(cè)顳葉的海馬和海馬旁回兩條平行縱軸選擇七個(gè)亞區(qū)(海馬前部/頭、中部/體、后部/尾部、內(nèi)嗅皮層、鼻周皮層、海馬旁回皮層前部和后部),對(duì)85例aMCI和129名健康對(duì)照進(jìn)行靜息態(tài)功能核磁共振(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)掃描的大尺度功能連接分析,并計(jì)算各個(gè)內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)與全腦的平均相關(guān)系數(shù)。其次,采用多元線性回歸分析功能連接與神經(jīng)心理認(rèn)知量表分的相關(guān)性,曲線估計(jì)方法估計(jì)年齡與異常增加的功能連接的關(guān)系。結(jié)果:首先,aMCI存在左右大腦半球不對(duì)性受損和沿內(nèi)側(cè)顳葉前、中、后軸亞區(qū)與廣泛的大腦皮層和皮層下腦區(qū)的不同的異常功能連接模式,且此連接模式與記憶形成的不同階段受損相關(guān);其次,右大腦內(nèi)嗅皮層、海馬中部、鼻周皮層與左大腦顳頂葉的功能連接增強(qiáng),提示可能存在一個(gè)延遲疾病病理機(jī)制蔓延的代償機(jī)制;再次,內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)的異常連接的腦區(qū)的受損存在同步性;再次,異常右腦內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接與情節(jié)記憶呈正相關(guān);最后,功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)的平均功能連接與年齡呈倒U函數(shù)關(guān)系,且峰值坐落在大約70歲。結(jié)論:提供了新異證據(jù)關(guān)于內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)與功能連接腦區(qū)的異常功能連接模式。提示內(nèi)側(cè)顳葉亞區(qū)的異常功能連接與記憶的不同編碼階段的損害相關(guān),且進(jìn)一步提示右大腦海馬-內(nèi)嗅皮層-鼻周皮層-顳頂葉神經(jīng)環(huán)路的功能連接異�？赡苁钦{(diào)控aMCI情節(jié)記憶受損的神經(jīng)環(huán)路。第三章aMCI患者網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接模式特征探討目的:實(shí)施靜息態(tài)功能連接核磁共振成像(fMRI)來描述aMCI的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接模式特征,且進(jìn)一步理解網(wǎng)絡(luò)間的功能異常交互作用和靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)、網(wǎng)絡(luò)間的功能系統(tǒng)的異常病理進(jìn)程。方法:對(duì)87名aMCI和114名健康對(duì)照進(jìn)行靜息態(tài)功能連接核磁共振成像分析,并從整體水平、邊水平、網(wǎng)絡(luò)水平三個(gè)層面計(jì)算了五個(gè)公認(rèn)的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、控制網(wǎng)絡(luò)、感知覺網(wǎng)絡(luò))的功能連接模式。采用皮爾森相關(guān)分析異常網(wǎng)絡(luò)模式與神經(jīng)心理認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果:首先,與對(duì)照組相比,aMCI存在局部功能連接改變,在凸顯網(wǎng)絡(luò)和感知運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)僅顯示連接增加趨勢(shì),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與控制網(wǎng)絡(luò)間連接下降趨勢(shì)。其次,aMCI顯示了異常連接與其相應(yīng)具體的多領(lǐng)域認(rèn)知功能相關(guān)。最后,aMCI顯示右側(cè)顳中回與小腦后葉的異常功能連接與馬蒂斯癡呆量表評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論:aMCI在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間存在均異常功能連接模式。提示右側(cè)顳中回與小腦后葉神經(jīng)功能環(huán)路可能調(diào)控其向AD的轉(zhuǎn)化。第二部分構(gòu)建遺忘型輕度認(rèn)知損害患者向AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)模型第四章建立AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記事件的順序等級(jí)目的:從個(gè)體被試水平探討來自行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)與功能和腦脊液的AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記事件出現(xiàn)順序等級(jí)。方法:選擇來自ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)的25名AD和45名健康對(duì)照。利用基于事件概率模型(EBP)融合來自行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)與功能和腦脊液的10個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記,評(píng)估生物學(xué)標(biāo)記出現(xiàn)的最優(yōu)時(shí)間順序,并且定義這個(gè)最優(yōu)順序的指標(biāo)為"CARE index"(characterizing Alzheimer's disease risk events,CARE)。結(jié)果:在這個(gè)最優(yōu)序列中,海馬和后扣帶回網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)標(biāo)記最先出現(xiàn),跟隨是異常的腦脊液aβ和p-tau生物學(xué)標(biāo)記,然后認(rèn)知損害標(biāo)記,最后是局部灰質(zhì)損害、梭狀回網(wǎng)絡(luò)異常。結(jié)論:提示CARE index能基于個(gè)體被試水平測(cè)量AD風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。第五章構(gòu)建基于個(gè)體水平預(yù)測(cè)aMCI患者向AD轉(zhuǎn)化的概率模型目的:構(gòu)建基于行為學(xué)和大腦結(jié)構(gòu)與功能的AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記事件在個(gè)體病人水平預(yù)測(cè)來自獨(dú)立樣本數(shù)據(jù)庫(kù)(ADNI)的aMCI患者3年后AD的轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)模型。方法:選擇來自ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)的74例aMCI患者。利用基于事件概率模型(EBP)融合來自行為學(xué)和大腦結(jié)構(gòu)與功能的AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記構(gòu)建"CARE index"。利用受試者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲線,在 3 年隨訪期用 CARE index 鑒別進(jìn)展到 AD型癡呆的aMCI和不進(jìn)展的aMCI。結(jié)果:CARE index達(dá)到一個(gè)相當(dāng)高的aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)能力,即正確率為80.4%,敏感度為75%,特異性為82%,平衡正確率為78.5%,曲線下面積(Area under the curve,AUC)為0.809。與個(gè)體生物學(xué)標(biāo)記預(yù)測(cè)能力相比,CAER index的預(yù)測(cè)能力顯著更好,且平衡正確率更高。此外,CARE index存在一個(gè)最優(yōu)閾值6.54能精確地預(yù)測(cè)3年aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化。結(jié)論:基于廣泛可利用的、低成本的、非創(chuàng)傷的行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)和功能的生物學(xué)標(biāo)記,構(gòu)建了基于個(gè)體病人水平能精確預(yù)測(cè)aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化的模型:CARE index。提示基于CARE index高預(yù)測(cè)能力和自身構(gòu)成優(yōu)點(diǎn)能被廣泛有效地用于臨床。第三部分遺忘型輕度認(rèn)知損害患者AD轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用第六章CARE index基于個(gè)體病人水平預(yù)測(cè)遺忘型輕度認(rèn)知損害患者的AD轉(zhuǎn)化目的:應(yīng)用CARE index在個(gè)體病人水平預(yù)測(cè)來自本院獨(dú)立樣本數(shù)據(jù)庫(kù)(Nanjing Aging and Dementia Study,NADS)的遺忘型輕度認(rèn)知損害(aMCI)患者的AD轉(zhuǎn)化。方法:選擇來自本院南京老年化AD研究數(shù)據(jù)庫(kù)(NADS)的87例aMCI患者。利用基于事件概率模型(EBP)融合來自行為學(xué)、大腦結(jié)構(gòu)與功能AD風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)記構(gòu)建"CARE index"。利用受試者工作特征(ROC)曲線,在3年隨訪期我們應(yīng)用CARE index鑒別進(jìn)展到AD型癡呆的aMCI和不進(jìn)展的aMCI。應(yīng)用來ADNI的最優(yōu)CARE index等級(jí)預(yù)測(cè)進(jìn)aMCI的AD型癡呆的轉(zhuǎn)化。結(jié)果:CARE index達(dá)到一個(gè)相當(dāng)高的aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)能力,即正確率為87.5%,敏感度為81%,特異性為90%,平衡正確率為85.5%,曲線下面積(AUC)為0.861。與個(gè)體生物學(xué)標(biāo)記預(yù)測(cè)能力相比,CAREindex有更好的預(yù)測(cè)能力,更高的平衡正確率,和在不同的數(shù)據(jù)庫(kù)間有更高的穩(wěn)定性。此外,CARE index與臨床疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知下降呈顯著相關(guān)。結(jié)論:CARE index能基于個(gè)體被試水平預(yù)測(cè)3年aMCI-to-AD轉(zhuǎn)化,能在不同獨(dú)立樣本數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)用。提示臨床上CARE index能被有效地應(yīng)用到個(gè)體aMCI的選擇和早期制定延遲或阻止aMCI向AD轉(zhuǎn)化的治療策略和藥物療效反饋指標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.16
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本文編號(hào)：1316895