本文關(guān)鍵詞：Verbascoside治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其分子機(jī)制的研究　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma),是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的高度惡性膠質(zhì)瘤,占神經(jīng)外胚葉來源腫瘤的50-55%,占成人顱內(nèi)腫瘤的25%。即使運(yùn)用先進(jìn)手段進(jìn)行積極的手術(shù),實(shí)施包括取得巨大進(jìn)步的化療和放療,病人的預(yù)后仍然很差。因此需要探索新的治療方式和藥物。毛蕊花糖苷(Verbascoside)是肉蓯蓉中的主要有效成分,分子具有親水性并能透過血腦屏障。研究已證明其具有免疫調(diào)節(jié),抗炎抗氧化等藥理作用。近年來發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝癌,結(jié)腸癌,胃癌等腫瘤具有治療作用,但是其對(duì)膠質(zhì)瘤的作用還未見報(bào)道。而且已有研究發(fā)現(xiàn)Verbascoside能增強(qiáng)激活的巨噬細(xì)胞的SHP-1的表達(dá)。而SHP-1/STAT3信號(hào)通路在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展有重要作用,因此我們推測(cè)其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中能否同樣對(duì)SHP-1有影響,進(jìn)而對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生抑制作用。研究目的1.研究Verbascoside對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖、凋亡、遷徙侵襲等生物行為學(xué)影響。2.研究Verbascoside對(duì)SHP-1/STAT3信號(hào)通路的影響。3.研究Verbascoside能否增強(qiáng)替莫唑胺(Temozolomide)的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用。4.研究Verbascoside能否抑制裸鼠皮下成瘤模型中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長。研究方法用不同濃度的Verbascoside(VB)處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,并在不同時(shí)間點(diǎn),采用MTT法檢測(cè)Verbascoside對(duì)細(xì)胞增殖的影響,再計(jì)算出抑制率。采用Annexin V-FITC/PI雙染色各組細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡。采用Transwell檢測(cè)細(xì)胞遷徙、侵襲。Western blotting檢測(cè)SHP-1/STAT3信號(hào)通路蛋白表達(dá)。并轉(zhuǎn)染SHP-1 siRNA觀察能否逆轉(zhuǎn)Verbascoside對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生物行為學(xué)影響和相關(guān)蛋白的表達(dá)。聯(lián)合Verbascoside與Temozolomide,研究Verbascoside能否增強(qiáng)Temozolomide的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用。將裸鼠進(jìn)行U87細(xì)胞移植,然后分組用PBS和Verbascoside腹腔注射,觀察Verbascoside能否在體內(nèi)抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)使用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(x± s)表示。使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,對(duì)所測(cè)得的結(jié)果進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性的檢驗(yàn)。兩組間比較使用兩樣本t檢驗(yàn);多組間比較采用單因素方差分析,若方差齊性,多組間兩兩比較則用LSD檢驗(yàn),方差不齊選用Dunnett T3檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a =0.05,P0.05認(rèn)為有顯著差異。研究結(jié)果1.Verbascoside引起Glioblastoma的增殖抑制和凋亡MTT法檢測(cè)不同的濃度和時(shí)間的Verbascoside對(duì)細(xì)胞增殖的影響。發(fā)現(xiàn)Verbascoside能抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖。而且與藥物濃度和時(shí)間具有交互作用。不同的濃度和時(shí)間的Verbascoside促進(jìn)U87和U251發(fā)生凋亡。不同濃度的Verbascoside處理細(xì)胞后用Transwell檢測(cè),Verbascoside均能減弱細(xì)胞向下室遷徙侵襲的能力。Western Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Verbascoside的作用機(jī)制是抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的STAT3磷酸化,增加SHP-1的表達(dá),并改變下游相關(guān)分子表達(dá)。Verbascoside對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生物行為學(xué)效應(yīng)和蛋白改變能部分被SHP-1.siRNA逆轉(zhuǎn)。2.Verbascoside增強(qiáng)Temozolomide對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖抑制和促凋亡作用MTT檢測(cè)Temozolomide聯(lián)合Verbascoside對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖抑制率高于單獨(dú)應(yīng)用Temozolomide組。聯(lián)合組U87細(xì)胞的凋亡率高于Temozolomid單獨(dú)用藥組。在蛋白水平檢測(cè)聯(lián)合用藥組能增加促凋亡蛋白表達(dá),減少抗凋亡蛋白的表達(dá)。3.Verbascoside抑制裸鼠移植瘤的生長并影響相關(guān)蛋白表達(dá)PBS組和Verbascoside組的裸鼠體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Verbascoside組腫瘤體積小于PBS組。Western Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SHP-1/STAT3信號(hào)通路蛋白改變與體外實(shí)驗(yàn)一致。結(jié)論1.Verbascoside能通過上調(diào)SHP-1的表達(dá)而抑制STAT3的磷酸化,影響下游靶基因的表達(dá),進(jìn)而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖、遷徙侵襲并促進(jìn)其凋亡。2.Verbascoside能增強(qiáng)Temozolomide的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用。3.Verbascoside能抑制裸鼠皮下成瘤模型中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：1310891