本文關(guān)鍵詞：心臟收縮力調(diào)節(jié)對(duì)慢性心力衰竭兔心肌纖維化的影響及其機(jī)制研究　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：慢性心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病導(dǎo)致收縮和(或)舒張功能障礙,以致肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血,器官、組織血流灌注不足的一種病理狀態(tài)。心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理生理機(jī)制,是指心肌組織在損害、壓力或容量負(fù)荷增加時(shí),心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生的適應(yīng)性改變。主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大、壞死、凋亡,成纖維細(xì)胞的增殖、分化,細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維沉積。心肌纖維化使心肌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)受限,導(dǎo)致心肌僵硬度增加及室壁順應(yīng)性下降,影響心臟的收縮及舒張功能。細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積及成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化是心肌纖維化的主要表現(xiàn)。膠原纖維是細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白,其中I型、III型膠原纖維是構(gòu)成心肌膠原纖維網(wǎng)的主要成分。成纖維細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維的主要分泌細(xì)胞,同時(shí)可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子。病理狀態(tài)下成纖維細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,其合成細(xì)胞外基質(zhì)的能力顯著增加。肌成纖維細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的主要結(jié)構(gòu)區(qū)別是能夠特征性表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白�；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要酶系,金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)是其內(nèi)源性的抑制劑。MMPs與TIMPs之間的平衡是維持細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的重要因素。MMP2、MMP9是發(fā)現(xiàn)最早且研究最為充分的基質(zhì)金屬蛋白酶,多項(xiàng)研究表明明膠酶(MMP2、MMP9)在壓力負(fù)荷誘發(fā)心衰的心肌纖維化中發(fā)揮重要作用。TIMP1可發(fā)揮抑制多種MMPs作用,其中最主要為抑制MMP9活性。TGFβs(transforming growth factors,TGFβs)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用。目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TGFβ1β2四種亞型,其中TGFβ1是最重要的促纖維化生長因子,活化的TGFβ1通過細(xì)胞表面受體系統(tǒng)介導(dǎo)發(fā)揮作用。Smad蛋白是介導(dǎo)TGFβ1細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一簇細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白,可分為受體調(diào)節(jié)型、協(xié)同型、抑制型。其中smad2和smad3屬受體調(diào)節(jié)型,smad4為主要的協(xié)同型蛋白,smad6和smad7為主要的抑制型蛋白�；罨膖gfβ1與細(xì)胞表面受體結(jié)合后,可與胞漿內(nèi)的受體調(diào)節(jié)smad蛋白結(jié)合,使之磷酸化激活,再與協(xié)同型smad蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,并移位至細(xì)胞核,與具有特異性序列的dna結(jié)合元件結(jié)合,從而激活或抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄。smad3具有特異的dna連接區(qū)和激活區(qū),在tgfβ1誘導(dǎo)心肌纖維化中發(fā)揮重要作用,可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)合成及調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶及抑制劑的分泌。抑制型smad蛋白可抑制受體調(diào)節(jié)型smad蛋白與受體的結(jié)合及磷酸化,對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起負(fù)性調(diào)控作用,其中smad7對(duì)tgfβ1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制能力較強(qiáng)。結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor,ctgf)是一種富含半胱氨酸的分泌型蛋白,屬于早期反應(yīng)基因家族,機(jī)體多種組織和細(xì)胞在生理狀況下可分泌基礎(chǔ)量的ctgf,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、發(fā)育及損傷修復(fù)。病理狀態(tài)下ctgf在心肌組織異常表達(dá),不僅具有直接促纖維化作用,而且還能作為tgfβ1/smad信號(hào)通路的下游因子,發(fā)揮促纖維化效應(yīng)。心臟收縮力調(diào)節(jié)(cardiaccontractilitymodulation,ccm)是在心肌組織絕對(duì)不應(yīng)期內(nèi)給予的高強(qiáng)度電刺激,該刺激并不會(huì)引發(fā)心肌細(xì)胞再次除極產(chǎn)生電機(jī)械活動(dòng)或影響心電傳導(dǎo)順序,但能夠增強(qiáng)心肌的收縮力、改善心功能。既往基礎(chǔ)研究表明ccm通過改善心肌組織胚胎基因的異常表達(dá)及調(diào)節(jié)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白表達(dá)及功能,從而發(fā)揮增強(qiáng)心肌收縮力作用。臨床研究亦證實(shí)ccm可顯著改善chf患者心功能,提高運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)通過升主動(dòng)脈縮窄法建立兔慢性心力衰竭動(dòng)物模型,觀察心臟收縮力調(diào)節(jié)對(duì)慢性心力衰竭兔心肌纖維化的影響,并探討其可能的機(jī)制。第一部分心臟收縮力調(diào)節(jié)對(duì)慢性心力衰竭兔心肌纖維化的影響目的:通過升主動(dòng)脈縮窄法建立兔慢性心力衰竭動(dòng)物模型,觀察心臟收縮力調(diào)節(jié)對(duì)心衰心肌纖維化影響。方法:30只新西蘭大白兔隨機(jī)分為三組:假手術(shù)組(n=10)、心衰組(n=10)、心衰+ccm組(n=10)。心衰組、心衰+ccm組動(dòng)物開胸后于升主動(dòng)脈根部遠(yuǎn)端1.0cm處行環(huán)扎縮窄術(shù),經(jīng)12周建立慢性心衰動(dòng)物模型。心衰+ccm組術(shù)中于左心室前壁預(yù)置小兒臨時(shí)起搏電極,并于造模成功后連續(xù)給與4周ccm刺激。測定超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及血bnp水平,并行心肌組織he染色、masson染色、天狼星紅染色及心肌組織羥脯氨酸測定,觀察ccm對(duì)慢性心力衰竭兔心肌組織纖維化的影響。結(jié)果:1動(dòng)物模型存活情況假手術(shù)組中10只動(dòng)物僅開胸,未行升主動(dòng)脈縮窄術(shù),術(shù)后全部存活;心衰組中1只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物因術(shù)中出現(xiàn)氣胸死亡;心衰+ccm組中1只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物因術(shù)中出血死亡。術(shù)后12周各實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均存活,且心衰組、心衰+ccm組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均滿足血流動(dòng)力學(xué)測定的心衰標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)表現(xiàn)出食欲減退、精神萎靡、活動(dòng)減少、呼吸頻率增加。術(shù)后16周各組試驗(yàn)動(dòng)物均存活。最終共28只試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析,假手術(shù)組(n=10)、心衰組(n=9)、心衰+ccm組(n=9)。2各組試驗(yàn)動(dòng)物心臟超聲指標(biāo)術(shù)前三組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物超聲各項(xiàng)指標(biāo)無明顯差別(p0.05)。術(shù)后12周時(shí)心衰組及心衰+ccm組lvesd和lvedd較假手術(shù)組升高(p0.05),而lvef、lvfs和e/a比值在心衰組與心衰+ccm組均比假手術(shù)組下降(p0.05)。術(shù)后16周時(shí)心衰+ccm組心功能較心衰組改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3bnp與假手術(shù)組相比,術(shù)后12周時(shí)心衰組及心衰+ccm組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血bnp水平升高(p0.05)。術(shù)后16周時(shí),與心衰組相比,心衰+ccm組試驗(yàn)動(dòng)物血bnp水平下降,但仍高于假手術(shù)組(p0.05)。4病理學(xué)檢查4.1he染色假手術(shù)組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌組織肌纖維排列有序,細(xì)胞形態(tài)一致,細(xì)胞胞質(zhì)染色均勻。心衰組心肌組織肌纖維排列紊亂、肌細(xì)胞呈現(xiàn)不同程度變性、壞死及淋巴細(xì)胞浸潤。心衰+ccm組心肌組織的表現(xiàn)較心衰組改善。4.2masson染色假手術(shù)組心肌組織肌纖維排列整齊,無明顯膠原纖維增生表現(xiàn);心衰組心肌組織中膠原纖維明顯增生,呈網(wǎng)狀分布;ccm組心肌組織中心肌組織膠原纖維增生較心衰組下降,膠原纖維面積較心衰組減少。心衰組心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(cvf)較假手術(shù)組明顯增加(p0.05),ccm可改善心衰心肌組織cvf(p0.05)。4.3天狼猩紅染色與假手術(shù)組相比,心衰組心肌組織心肌膠原纖維含量增加。ccm可減輕心衰心肌組織膠原纖維含量。5心肌組織羥脯氨酸心衰組心肌組織羥脯氨酸含量增加,與假手術(shù)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);心衰+ccm組心肌組織羥脯氨酸含量下降,與心衰組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。第二部分心臟收縮力調(diào)節(jié)對(duì)慢性心力衰竭兔心肌膠原纖維代謝影響目的:觀察ccm對(duì)心肌組織中i型膠原纖維、iii型膠原纖維、α-sma、mmp2、mmp9、timp1蛋白表達(dá)影響,探討ccm對(duì)慢性心力衰竭兔心肌組織膠原纖維代謝影響。方法:應(yīng)用免疫組化及蛋白印跡技術(shù),測定各組心肌組織中i型膠原纖維、iii型膠原纖維、α-sma、mmp2、mmp9、timp1蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果:1免疫組織化學(xué)染色法觀察α-sma蛋白表達(dá)α-sma蛋白陽性表達(dá)產(chǎn)物呈棕黃色顆粒主要位于心肌細(xì)胞胞漿。與假手術(shù)組相比,心衰組心肌組織中α-sma蛋白陽性表達(dá)產(chǎn)物增加[(24.50±2.46)%比(39.89±2.62)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);ccm可下調(diào)心衰心肌組織中α-sma蛋白陽性表達(dá)產(chǎn)物[(39.89±2.62)%比(31.67±1.50)%],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。2ccm刺激對(duì)心肌組織i型膠原纖維、iii型膠原纖維、mmp2、mmp9、timp1、α-sma蛋白表達(dá)影響i型膠原纖維、iii型膠原纖維、mmp2、mmp9、timp1、α-sma蛋白在心衰組心肌組織中表達(dá)水平升高,與假手術(shù)組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。ccm使下調(diào)心衰心肌組織中i型膠原纖維、iii型膠原纖維、mmp2、mmp9、timp1、α-sma的蛋白表達(dá)水平,與心衰組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。第三部分心臟收縮力調(diào)節(jié)對(duì)慢性心力衰竭兔心肌組織tgfβ1/smad信號(hào)通路影響目的:觀察ccm對(duì)心肌組織tgfβ1、smad3、smad7、ctgfmrna及蛋白表達(dá)影響,探討CCM對(duì)TGFβ1/Smad3信號(hào)通路影響。方法:應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)及蛋白印跡技術(shù),測定各組心肌組織中TGFβ1、Smad3、Smad7、CTGF mRNA及蛋白表達(dá)。結(jié)果:1 CCM對(duì)心肌TGFβ1、Smad3、Smad7 mRNA及蛋白表達(dá)影響TGFβ1、Smad3 mRNA及蛋白在心衰組心肌組織中表達(dá)水平升高,與假手術(shù)組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。與心衰組相比,CCM下調(diào)心衰心肌組織中TGFβ1、Smad3 mRNA及蛋白的表達(dá)水平,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。Smad7 mRNA及蛋白在心衰組心肌組織中表達(dá)降低,與假手術(shù)組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。CCM組心肌組織中Smad7 mRNA及蛋白表達(dá)水平上調(diào),與心衰組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2 CCM對(duì)心肌CTGF mRNA及蛋白表達(dá)影響CTGF mRNA及蛋白表達(dá)水平在心衰組心肌組織中表達(dá)水平升高,與假手術(shù)組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。與心衰組相比,CCM使下調(diào)心衰心肌組織中CTGF mRNA及蛋白表達(dá),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:1升主動(dòng)脈套扎法可成功建立慢性心力衰竭兔心衰動(dòng)物模型,心衰心肌組織中I型膠原纖維及III型膠原纖維沉積增加、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化增加及MMP2、MMP9、TIMP1異常表達(dá)。其中TGFβ1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心力衰竭兔心肌纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。2 CCM可改善慢性心力衰竭兔心肌舒縮功能,減輕心肌纖維化,改善心衰心肌組織中MMP2、MMP9、TIMP1異常表達(dá),降低肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,減少心衰心肌組織中I型膠原纖維及III型膠原纖維過度沉積。CCM改善心肌纖維化的機(jī)制可能是抑制心力衰竭兔心肌組織中TGFβ1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R541.6

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本文編號(hào)：1309984