本文關(guān)鍵詞：蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤的影響

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【摘要】：立題依據(jù)近年來(lái),盡管對(duì)于肺癌的預(yù)防、診斷和治療取得了一定的進(jìn)步,但其發(fā)病率與死亡率仍比其他惡性腫瘤要高,腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移一直是影響腫瘤預(yù)后的主要原因。根據(jù)達(dá)爾文進(jìn)化理論,腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSCs)是一類(lèi)較普通腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)自我更新能力的細(xì)胞。針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的治療策略,將為腫瘤的治療提供新的思路。CSCs被認(rèn)為是具有異質(zhì)性和無(wú)限增殖能力的一小部分細(xì)胞亞群,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中都表現(xiàn)出來(lái)較普通腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)的惡性生物學(xué)行為。根據(jù)腫瘤患者的臨床表現(xiàn)、血液流變學(xué)異常等現(xiàn)象,均可以說(shuō)明腫瘤患者存在血瘀證,并與腫瘤患者的預(yù)后較差相關(guān)。另外手術(shù)也會(huì)損傷患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞,激活凝血機(jī)制,使血液處于高凝狀態(tài)。因此在手術(shù)前后使用活血藥干預(yù)血液的高凝狀態(tài),對(duì)于改善干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠的治療效果有一定的意義。前期研究中已經(jīng)證實(shí)蘇木、川芎等活血藥可能通過(guò)影響CD44V6、p-選擇素、CD29、E-cadherin、HIF-1 α的表達(dá)在一定程度上抑制肺癌的轉(zhuǎn)移行為。另外,蘇木含藥血清及蘇木水煎劑在體外實(shí)驗(yàn)中均可以對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生一定的抑制作用,這與其影響細(xì)胞的周期、侵襲及黏附能力有關(guān)。蘇木、川芎聯(lián)合順鉑可對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠腫瘤組織的HIF-1 α產(chǎn)生抑制作用,并從mRNA水平上抑制肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的E-cadherin、N-cadherin、Vimentin、Snail表達(dá),抑制EMT上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。本課題是前期課題的延續(xù)與擴(kuò)展,結(jié)合腫瘤干細(xì)胞理論,觀察蘇木、川芎及順鉑對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠手術(shù)模型的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為的影響,以期為臨床上合理選擇活血藥及其應(yīng)用時(shí)機(jī),從肺癌干細(xì)胞的角度探索活血藥的可能作用機(jī)制及作用靶點(diǎn),為充實(shí)肺癌血瘀證的治療理論及臨床上合理應(yīng)用活血藥提供借鑒。研究目的1、研究活血藥蘇木與川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤的抑制作用;2、從HIF-1 α及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子的角度,研究活血藥抑制肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤的作用機(jī)制。研究方法1、模型制備:采用無(wú)血清培養(yǎng)法分選PG-BE1細(xì)胞系中的干細(xì)胞樣細(xì)胞亞群;將干細(xì)胞樣細(xì)胞亞群接種于老鼠下肢腳墊。采用藥物對(duì)小鼠進(jìn)行干預(yù),第21天截肢并剝?nèi)⌒∈笤l(fā)瘤組織。繼續(xù)觀察小鼠的復(fù)發(fā)情況,并用藥物進(jìn)行干預(yù),于第40天時(shí)獲取復(fù)發(fā)瘤組織;2、分組情況:對(duì)原發(fā)瘤組織進(jìn)行分組。依據(jù)干預(yù)手段的不同,將肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)瘤組織分為空白組、中藥組、中藥加順鉑組、順鉑組4組,分別用生理鹽水、中藥水煎液、中藥水煎液加順鉑、順鉑對(duì)小鼠進(jìn)行干預(yù),第21天取原發(fā)瘤組織。對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織進(jìn)行分組。依據(jù)手術(shù)前后干預(yù)手段的不同,將肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠分為空白組、中藥術(shù)前組、中藥術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、中藥加順鉑術(shù)前組、中藥加順鉑術(shù)后組7組。分別用生理鹽水、術(shù)前用中藥水煎液、術(shù)后用中藥水煎液、術(shù)前用順鉑、術(shù)后用順鉑、術(shù)前用中藥水煎液聯(lián)合順鉑、術(shù)后用中藥水煎液聯(lián)合順鉑對(duì)小鼠進(jìn)行干預(yù),第40天取復(fù)發(fā)瘤組織進(jìn)行檢測(cè);3、活血藥抑瘤作用研究:(1)采用觀察小鼠成瘤時(shí)間法,以觀察蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠成瘤時(shí)間的影響。(2)采用稱(chēng)量法,觀察蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠術(shù)后體重的影響。(3)觀察小鼠腫瘤復(fù)發(fā)模型情況,計(jì)算蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠腫瘤復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)率抑制率。(4)采用稱(chēng)重法,對(duì)原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)瘤組織進(jìn)行稱(chēng)重,觀察蘇木、川芎對(duì)原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)瘤組織瘤重、抑瘤率、復(fù)發(fā)瘤重及復(fù)發(fā)瘤重抑制率的影響;4、活血藥抑瘤機(jī)制研究方法:(1)采用Western Blot法及免疫組化法檢測(cè)原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)瘤組織HIF-1 α蛋白的表達(dá),觀察蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)瘤組織HIF-1 α蛋白表達(dá)的影響。(2)采用Western Blot法、免疫組化法及免疫熒光法檢測(cè)原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)瘤組織EMT相關(guān)分子E-cadherin、CD44S、CD44V6、β1整合素的表達(dá),觀察蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠原發(fā)瘤組織和復(fù)發(fā)瘤組織EMT相關(guān)分子的影響。研究結(jié)果一、活血藥蘇木、川芎提高了化療藥順鉑的抑瘤率1、蘇木可提高順鉑對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)腫瘤的抑瘤率:肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠各組體重的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,術(shù)后各組間體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。原發(fā)瘤重方面,蘇木聯(lián)合順鉑組較空白組、蘇木組和順鉑組減少(P0.05)。順鉑組原發(fā)瘤重較空白組、蘇木組降低(P0.05)。蘇木組較空白組原發(fā)瘤重相當(dāng)(P＞0.05)。在原發(fā)瘤抑制率方面,蘇木組抑瘤率為8.93%,順鉑組抑瘤率為35.27%,蘇木加順鉑組抑瘤率為48.76%。2、蘇木可提高順鉑對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型復(fù)發(fā)腫瘤的抑瘤率:與空白組、蘇木術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組比較,蘇木加順鉑術(shù)前組、蘇木加順鉑術(shù)后組復(fù)發(fā)瘤重明顯下降(P＜0.05),蘇木加順鉑術(shù)后組較蘇木加順鉑術(shù)前組復(fù)發(fā)瘤重下降明顯(P＜0.05);與空白組、蘇木術(shù)前組、蘇木術(shù)后組比較,順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組復(fù)發(fā)瘤重明顯下降(P0.05),順鉑術(shù)后組較順鉑術(shù)前組復(fù)發(fā)瘤重相當(dāng)(P0.05)。與空白組比較,蘇木術(shù)前組復(fù)發(fā)瘤重相當(dāng)(P＞0.05),蘇木術(shù)后組復(fù)發(fā)瘤重減少(P0.05)。肺癌荷瘤小鼠腫瘤復(fù)發(fā)瘤重抑制率分別為蘇木術(shù)前組5.69%,蘇木術(shù)后組23.57%,順鉑術(shù)前組41.46%,順鉑術(shù)后組45.53%,蘇木加順鉑術(shù)前組55.28%,蘇木加順鉑術(shù)后組70.73%。3、川芎可提高順鉑對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)腫瘤的抑瘤率:肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠各組體重的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,術(shù)后各組間體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。原發(fā)瘤重方面,川芎聯(lián)合順鉑組較空白組、川芎組和順鉑組減少(P＜0.05)。順鉑組原發(fā)瘤重較空白組、川芎組降低(P0.05)。在原發(fā)瘤抑制率方面,川芎相關(guān)各組抑瘤率為川芎組抑瘤率為-0.010%,順鉑組抑瘤率為38.63%,川芎加順鉑組抑瘤率為52.05%。4、川芎可提高順鉑對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型復(fù)發(fā)腫瘤的抑瘤率:與空白組、川芎術(shù)前組、川芎術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組比較,川芎加順鉑術(shù)前組、川芎加順鉑術(shù)后組復(fù)發(fā)瘤重明顯下降(P0.05),川芎加順鉑術(shù)前組與川芎加順鉑術(shù)后組表達(dá)相當(dāng);與空白組、川芎術(shù)前組、川芎術(shù)后組比較,順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組復(fù)發(fā)瘤重明顯下降(P0.05),順鉑術(shù)前組與順鉑術(shù)后組相當(dāng)。與空白組比較,川芎術(shù)前組、川芎術(shù)后組復(fù)發(fā)瘤重相當(dāng)(P＞0.05)。肺癌荷瘤小鼠腫瘤復(fù)發(fā)瘤重抑制率分別為川芎術(shù)前組0.8%,川芎術(shù)后組3.23%,順鉑術(shù)前組40.32%,順鉑術(shù)后組45.97%,川芎加順鉑術(shù)前組54.03%,川芎加順鉑術(shù)后組 54.03%。二、活血藥蘇木、川芎通過(guò)具體的分子調(diào)控機(jī)制實(shí)現(xiàn)抑瘤作用(一)蘇木、川芎使HIF-1α在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中的表達(dá)減少1、HIF-1α在經(jīng)蘇木干預(yù)后的原發(fā)腫瘤模型的表達(dá)減少:Western Blot 法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織HIF-1 α的表達(dá)強(qiáng)度方面,蘇木聯(lián)合順鉑組較順鉑組、蘇木組、空白組HIF-1 α表達(dá)少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),順鉑組HIF-1 α表達(dá)較蘇木組及空白組少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),蘇木組較空白組HIF-1α表達(dá)量少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)HIF-1α的表達(dá),乏氧環(huán)境較常氧環(huán)境條件下培養(yǎng)的干細(xì)胞樣細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)后HIF-1 α的表達(dá)增多。原發(fā)瘤組織中,蘇木聯(lián)合順鉑組較順鉑組、蘇木組、空白組HIF-1α的表達(dá)強(qiáng)度降低。順鉑組較蘇木組、空白組HIF-1α的表達(dá)強(qiáng)度降低。蘇木組較空白組HIF-1 α的表達(dá)強(qiáng)度相當(dāng)。2、HIF-1 α在經(jīng)蘇木干預(yù)后的腫瘤復(fù)發(fā)模型中的表達(dá)減少:Western Blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織HIF-1 α表達(dá)方面,蘇木相關(guān)各組小鼠復(fù)發(fā)瘤組織HIF-1α的表達(dá)強(qiáng)度排序?yàn)?空白手術(shù)組=蘇木術(shù)前組蘇木術(shù)后組順鉑術(shù)前組順鉑術(shù)后組=蘇木加順鉑術(shù)前組蘇木加順鉑術(shù)后組。表明蘇木加順鉑術(shù)后組較蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組HIF-1α表達(dá)量更少(P0.05)。蘇木加順鉑術(shù)前組與順鉑術(shù)后組HIF-1α表達(dá)量相當(dāng),較順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組HIF-1α表達(dá)量更少(P0.05)。順鉑術(shù)前組較蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組HIF-1 α表達(dá)量更少(P0.05)。蘇木術(shù)后組較蘇木術(shù)前組HIF-1α表達(dá)量更少(P0.05)。蘇木術(shù)前組與空白手術(shù)組HIF-1 α表達(dá)相當(dāng)(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)HIF-1 α的表達(dá),在復(fù)發(fā)瘤組織中,蘇木術(shù)前組及蘇木術(shù)后組較空白組HIF-1 α的表達(dá)相當(dāng),蘇木加順鉑術(shù)后組、蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組HIF-1 α的表達(dá)較蘇木術(shù)前組、蘇木術(shù)后組和空白組降低,但各組間未見(jiàn)顯著差異。3、HIF-1 α在經(jīng)川芎干預(yù)后的原發(fā)腫瘤模型的表達(dá)減少:Western Blot法檢測(cè)川芎相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織HIF-1 α的表達(dá)強(qiáng)度方面,川芎聯(lián)合順鉑組較順鉑組、川芎組、空白組HIF-1 α表達(dá)較少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),順鉑組HIF-1α表達(dá)較川芎組及空白組較少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),川芎組較空白組HIF-1 α表達(dá)量較少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)原發(fā)瘤組織HIF-1α的表達(dá),川芎加順鉑組與順鉑組表達(dá)比較,HIF-1α的表達(dá)未見(jiàn)顯著差異,較川芎組和空白組HIF-1 α表達(dá)明顯下調(diào)。川芎組與空白組比較,HIF-1α的表達(dá)相當(dāng)。4、HIF-1 α在經(jīng)川芎干預(yù)后的復(fù)發(fā)腫瘤模型中的表達(dá)減少:Western Blot法檢測(cè)川芎相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織HIF-1 α表達(dá)方面,川芎相關(guān)各組對(duì)小鼠復(fù)發(fā)瘤組織HIF-1α的表達(dá)強(qiáng)度影響的排序?yàn)?空白組=川芎術(shù)前組川芎術(shù)后組順鉑術(shù)前組順鉑術(shù)后組=川芎加順鉑術(shù)前組川芎加順鉑術(shù)后組。表明川芎加順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、K手術(shù)組可以明顯抑制轉(zhuǎn)移瘤組織HIF-1α的表達(dá)(P0.05)。川芎加順鉑術(shù)前組與順鉑術(shù)后組比較,HIF-lα的表達(dá)相當(dāng)(P＞0.05),但較順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組表達(dá)更少(P0.05)。順鉑術(shù)前組較川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組HIF-1α的表達(dá)更少(P0.05)。川芎術(shù)后組較川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組HIF-1α的表達(dá)更少(P0.05)。川芎術(shù)前組與空白手術(shù)組HIF-1 α的表達(dá)相當(dāng)(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)HIF-1 α的表達(dá),在復(fù)發(fā)瘤組織中,川芎加順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)前、順鉑術(shù)后組、川芎術(shù)前組、川芎術(shù)后組、空白手術(shù)組HIF-1α表達(dá)減少。川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)前、順鉑術(shù)后組HIF-1α的表達(dá)相當(dāng)。川芎術(shù)前與川芎術(shù)后組較空白手術(shù)組HIF-1 α表達(dá)相當(dāng)。(二)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中的表達(dá)出現(xiàn)變化1、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子在經(jīng)蘇木干預(yù)后的原發(fā)腫瘤模型中的表達(dá)出現(xiàn)變化:(1)E-Cad表達(dá)增多,Western blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)方面,低氧濃度環(huán)境較常氧環(huán)境下培養(yǎng)的干細(xì)胞樣細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)的原發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)弱于常氧環(huán)境(P0.05)。蘇木加順鉑組較順鉑組、蘇木組、空白組E-Cad表達(dá)量增加,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。蘇木組及順鉑組E-Cad的表達(dá)與空白組相當(dāng),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。免疫組化法檢測(cè)蘇木對(duì)原發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)量的影響,常氧環(huán)境培養(yǎng)較低氧環(huán)境培養(yǎng)的PG-BE1干細(xì)胞樣細(xì)胞接種到肺癌荷瘤小鼠體內(nèi)的E-Cad表達(dá)強(qiáng)度增加。各用藥組與空白組相比,E-Cad的表達(dá)無(wú)明顯差異。(2)CD44V6的表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)方面,低氧環(huán)境較常氧環(huán)境下的干細(xì)胞樣細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的原發(fā)瘤組織CD44V6的表達(dá)較常氧環(huán)境無(wú)明顯差異(P＞0.05)。蘇木加順鉑術(shù)前組較順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組CD44V6表達(dá)較少(P0.05),順鉑組較蘇木組、空白組CD44V6的表達(dá)較少(P＜0.05),蘇木組較空白組CD44V6的表達(dá)較少(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)蘇木對(duì)原發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)量影響,蘇木相關(guān)各組CD44V6熒光表達(dá)強(qiáng)度相當(dāng)。(3)β1整合素表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織β1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下培養(yǎng)的干細(xì)胞樣細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)后較常氧環(huán)境β1整合素的表達(dá)上調(diào)(P0.05)。蘇木加順鉑組較DDP組、蘇木組、空白組β1整合素表達(dá)較少(P0.05),順鉑組較蘇木組、空白手術(shù)組β 1整合素表達(dá)較少(P0.05),蘇木組較空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)相當(dāng)(P＞0.05)。免疫組化法檢測(cè)蘇木對(duì)原發(fā)瘤組織β1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)在常氧環(huán)境較低氧環(huán)境下培養(yǎng)的PG-BE1干細(xì)胞樣細(xì)胞接種到小鼠后的β1整合素表達(dá)量相當(dāng)(P＞0.05)。蘇木加順鉑組較順鉑組、蘇木組、空白手術(shù)組β1整合素表達(dá)量較低,順鉑組較蘇木組、空白組β1整合素表達(dá)量較低。蘇木組β1整合素表達(dá)量較空白組降低。2、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子在經(jīng)蘇木干預(yù)后的復(fù)發(fā)腫瘤模型中的表達(dá)出現(xiàn)變化:(1)E-Cad表達(dá)增多,Western Blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)方面,蘇木加順鉑術(shù)后組較蘇木加順鉑術(shù)前組、空白手術(shù)組E-Cad表達(dá)量增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),較蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組表達(dá)量相當(dāng)(P＞(0.05)。蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組E-Cad表達(dá)量相當(dāng),差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。免疫組化法檢測(cè)蘇木對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)量,蘇木加順鉑術(shù)后組E-Cad表達(dá)量較空白手術(shù)組、蘇木術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、蘇木加順鉑術(shù)前組增加。蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組E-Cad表達(dá)量相當(dāng)。(2)CD44V6的表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)方面,蘇木相關(guān)各組小鼠復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6的表達(dá)強(qiáng)度排序?yàn)?空白手術(shù)=蘇木術(shù)前組蘇木術(shù)后組順鉑術(shù)前組=蘇木加順鉑術(shù)前組順鉑術(shù)后組蘇木加順鉑術(shù)后組。蘇木加順鉑術(shù)后組較蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前、蘇木術(shù)后、蘇木術(shù)前、空白手術(shù)組CD44V6表達(dá)較少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。順鉑術(shù)后組較蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)前、蘇木術(shù)后、蘇木術(shù)前、空白手術(shù)組CD44V6表達(dá)較少(P0.05)。順鉑術(shù)前組與蘇木加順鉑術(shù)前組表達(dá)相當(dāng),較蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)表達(dá)較少(P0.05)。蘇木術(shù)后組較空白手術(shù)、蘇木術(shù)前組CD44V6表達(dá)較少(P0.05)。空白手術(shù)、蘇木術(shù)前組表達(dá)相當(dāng)(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)蘇木對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)量影響,蘇木相關(guān)各組CD44V6熒光表達(dá)強(qiáng)度相當(dāng)。(3)β1整合素表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)蘇木相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織β1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)蘇木相關(guān)各組小鼠復(fù)發(fā)瘤組織β 1整合素的表達(dá)強(qiáng)度排序?yàn)榭瞻资中g(shù)=蘇木術(shù)前組蘇木術(shù)后組順鉑術(shù)前組蘇木加順鉑術(shù)前組=順鉑術(shù)后組蘇木加順鉑術(shù)后組。蘇木加順鉑術(shù)后組較順鉑術(shù)后組、蘇木加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組可抑制復(fù)發(fā)瘤組織β]整合素的表達(dá)(P0.05)。蘇木加順鉑術(shù)前組與順鉑術(shù)后組β 1整合素的表達(dá)相當(dāng)(P0.05),較順鉑術(shù)前組、蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組表達(dá)量少(P0.05)。順鉑術(shù)前組較蘇木術(shù)后組、蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)量少(P0.05)。蘇木術(shù)后組較蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組β 1整合素的表達(dá)量少(P0.05)。蘇木術(shù)前組、空白手術(shù)組βl整合素的表達(dá)量相當(dāng)(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)蘇木對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織β1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)蘇木加順鉑術(shù)后組與蘇木加順鉑術(shù)前組β1整合素的表達(dá)相當(dāng),較蘇木術(shù)前、蘇木術(shù)后、順鉑術(shù)前、順鉑術(shù)后組降低。蘇木術(shù)前、蘇木術(shù)后、順鉑術(shù)前、順鉑術(shù)后組表達(dá)相當(dāng),未見(jiàn)明顯差異，，較空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)降低。3、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子在經(jīng)川芎干預(yù)后的原發(fā)腫瘤模型中的表達(dá)出現(xiàn)變化:(1)CD44V6的表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)川芎對(duì)原發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)方面,川芎加順鉑組較順鉑術(shù)前組、川芎組、空白手術(shù)組CD44V6表達(dá)量低(P0.05)。順鉑組較川芎組、空白手術(shù)組CD44V6表達(dá)量低(P0.05)。川芎組較空白手術(shù)組CD44V6表達(dá)量低(P＜0.05)。免疫組化法檢測(cè)川芎對(duì)原發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)量影響,發(fā)現(xiàn)川芎相關(guān)各組CD44V6熒光表達(dá)強(qiáng)度相當(dāng)。(2)β 1整合素表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)川芎相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織β1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)川芎加順鉑組較順鉑組、川芎組、空白手術(shù)組β 1整合素表達(dá)量顯著較少(P0.05)。順鉑組較川芎組、空白手術(shù)組β 1整合素表達(dá)量顯著較少(P0.05)。川芎組較空白手術(shù)組β1整合素表達(dá)量顯著較少(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)川芎對(duì)原發(fā)瘤組織β 1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)川芎加順鉑組較順鉑、川芎組、空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)下調(diào)。順鉑組較川芎組、空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)下調(diào)。川芎組較空白手術(shù)組91整合素的表達(dá)下調(diào)。4、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子在經(jīng)川芎干預(yù)后的復(fù)發(fā)腫瘤模型中的表達(dá)出現(xiàn)變化:(1)E-Cad表達(dá)增多,Western blot法檢測(cè)川芎相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)方面,川芎加順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組E-Cad表達(dá)量增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組E-Cad表達(dá)量相當(dāng),差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。免疫組化法檢測(cè)川芎對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)量,川芎加順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組復(fù)發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)量增加。川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組E-Cad表達(dá)量相當(dāng)。(2)CD44V6表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)川芎相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)的影響,川芎相關(guān)各組小鼠復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6的表達(dá)強(qiáng)度排序?yàn)?空白手術(shù)=川芎術(shù)前組川芎術(shù)后組=順鉑術(shù)前組=川芎加順鉑術(shù)前組順鉑術(shù)后組川芎加順鉑術(shù)后組。表明川芎加順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)可以明顯抑制復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6的表達(dá)(P0.05)。順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組可以明顯抑制復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6的表達(dá)(P0.05)。川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組CD44V6表達(dá)相當(dāng),較川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組表達(dá)較少(P0.05)。川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組表達(dá)相當(dāng)(P0.05)。免疫組化法檢測(cè)川芎對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織CD44V6表達(dá)量影響,川芎相關(guān)各組CD44V6熒光表達(dá)強(qiáng)度相當(dāng)(P0.05)。(3)β1整合素表達(dá)減少,Western blot法檢測(cè)川芎相關(guān)各組對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織β 1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)川芎相關(guān)各組對(duì)小鼠復(fù)發(fā)瘤組織β 1整合素的表達(dá)強(qiáng)度影響排序?yàn)?空白手術(shù)=川芎術(shù)前組川芎術(shù)后組順鉑術(shù)前組川芎加順鉑術(shù)前組=順鉑術(shù)后組川芎加順鉑術(shù)后組。川芎加順鉑術(shù)后組較川芎加順鉑術(shù)前組、順鉑術(shù)后組、順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組可明顯抑制β1整合素的表達(dá)(P0.05),順鉑術(shù)后組與川芎加順鉑術(shù)前組β1整合素的表達(dá)相當(dāng)(P＞0.05),較順鉑術(shù)前組、川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)量少(P0.05)。順鉑術(shù)前組較川芎術(shù)后組、川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)量少(P＜0.05)。川芎術(shù)后組較川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組β1整合素的表達(dá)量少(P0.05)。川芎術(shù)前組、空白手術(shù)組β 1整合素的表達(dá)量相當(dāng)(P＞0.05)。免疫組化法檢測(cè)川芎對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織β 1整合素表達(dá)量的影響,發(fā)現(xiàn)β 1整合素表達(dá)強(qiáng)度排序?yàn)榭瞻资中g(shù)=川芎術(shù)前組川芎術(shù)后組順鉑術(shù)前組川芎加順鉑術(shù)前組=順鉑術(shù)后組川芎加順鉑術(shù)后組。研究結(jié)論一、活血藥具備輔助化療藥順鉑適度抑瘤的作用1、蘇木不會(huì)對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠成瘤時(shí)間產(chǎn)生影響,但蘇木聯(lián)合順鉑組可延長(zhǎng)順鉑組的成瘤時(shí)間。蘇木并未對(duì)肺癌荷瘤小鼠原發(fā)瘤重產(chǎn)生影響,但蘇木可以協(xié)同順鉑增加對(duì)原發(fā)瘤重的抑制作用。2、手術(shù)后使用蘇木可以協(xié)同順鉑發(fā)揮對(duì)小鼠復(fù)發(fā)瘤的抑制作用,而且這種抑制作用較術(shù)前使用蘇木加順鉑的抑制作用更明顯。在手術(shù)后使用蘇木可對(duì)復(fù)發(fā)瘤產(chǎn)生一定程度的抑制作用。3、川芎不會(huì)對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠成瘤時(shí)間產(chǎn)生影響,但川芎聯(lián)合順鉑組可延長(zhǎng)順鉑組的成瘤時(shí)間。川芎并未對(duì)肺癌荷瘤小鼠原發(fā)瘤重產(chǎn)生影響,但川芎可以協(xié)同順鉑增加對(duì)原發(fā)瘤重的抑制作用。4、手術(shù)后及手術(shù)前使用川芎可以協(xié)同順鉑發(fā)揮對(duì)小鼠復(fù)發(fā)瘤的抑制作用,手術(shù)前與手術(shù)后的抑制作用相當(dāng)。在手術(shù)后使用川芎并未對(duì)復(fù)發(fā)瘤產(chǎn)生一定的抑制作用,但川芎可以協(xié)同順鉑增加對(duì)復(fù)發(fā)瘤的抑制作用。二、活血藥抑瘤作用的分子機(jī)制(一)活血藥使HIF-1 α在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中的表達(dá)減少1、蘇木協(xié)同順鉑使用可以抑制原發(fā)瘤組織中HIF-1 α的表達(dá),而且這種抑制效果要優(yōu)于順鉑和蘇木單獨(dú)使用。2、手術(shù)后使用蘇木可以協(xié)同順鉑發(fā)揮對(duì)小鼠模型復(fù)發(fā)瘤中HIF-1 α的表達(dá)抑制作用,而且這種抑制作用較術(shù)前使用蘇木加順鉑的抑制作用更明顯。在手術(shù)后使用蘇木可對(duì)復(fù)發(fā)瘤模型中HIF-1 α的表達(dá)產(chǎn)生一定程度的抑制作用。3、川芎可以協(xié)同順鉑增加對(duì)原發(fā)瘤組織模型中HIF-1 α的表達(dá)抑制作用,而且這種抑制效果要優(yōu)于順鉑和蘇木單獨(dú)使用。4、川芎可以協(xié)同順鉑發(fā)揮對(duì)小鼠術(shù)后復(fù)發(fā)瘤中HIF-1 α的表達(dá)抑制作用,而術(shù)前使用川芎并不能起到這種抑制作用。(二)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)分子在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中的表達(dá)出現(xiàn)變化1、蘇木可以協(xié)同順鉑增加原發(fā)瘤組織E-Cad的表達(dá),減少CD44V6、β1整合素的表達(dá)抑制作用,其中對(duì)CD44V6的抑制作用要強(qiáng)于順鉑、蘇木單獨(dú)使用,而蘇木組并未對(duì)原發(fā)瘤組織E-Cad、β1整合素表達(dá)起到作用,蘇木相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織CD44S的表達(dá)并未產(chǎn)生影響。2、蘇木可以協(xié)同順鉑增加對(duì)小鼠復(fù)發(fā)瘤模型E-Cad的表達(dá),減少CD44V6、61整合素的表達(dá),但術(shù)前使用蘇木加順鉑、術(shù)前使用順鉑、術(shù)后使用順鉑、術(shù)前用蘇木、術(shù)后用蘇木對(duì)E-Cad的抑制作用不明顯,術(shù)前使用蘇木并未增加順鉑對(duì)CD44V6的抑瘤作用,可增加順鉑對(duì)β 1整合素的抑制作用。術(shù)后使用蘇木可以在一定程度上抑制CD44V6的表達(dá)。蘇木相關(guān)各組對(duì)CD44S表達(dá)并未產(chǎn)生影響。3、川芎可以協(xié)同順鉑增加對(duì)原發(fā)瘤組織CD44V6、β 1整合素的抑制作用,而且對(duì)CD44V6的抑制作用要強(qiáng)于順鉑、川芎。川芎相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織E-Cad表達(dá)并未產(chǎn)生影響。川芎可對(duì)原發(fā)瘤組織β1整合素、CD44V6起到抑制作用,并不會(huì)對(duì)E-Cad的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。川芎相關(guān)各組對(duì)原發(fā)瘤組織CD44S的表達(dá)并未產(chǎn)生影響。4、川芎可以協(xié)同順鉑增加對(duì)小鼠復(fù)發(fā)瘤模型E-Cad的表達(dá),減少CD44V6、β1整合素的表達(dá),但術(shù)前使用川芎加順鉑、術(shù)前使用順鉑、術(shù)后使用順鉑、術(shù)前用川芎、術(shù)后用川芎對(duì)E-Cad的表達(dá)增加作用不明顯,術(shù)前使用川芎并未增加順鉑對(duì)CD44V6表達(dá)的抑制作用,可明顯增加順鉑對(duì)β 1整合素的表達(dá)抑制作用。術(shù)后使用川芎可以在一定程度上抑制CD44V6、β1整合素的表達(dá)。川芎相關(guān)各組對(duì)CD44S表達(dá)并未產(chǎn)生影響。綜上所述,在腫瘤生長(zhǎng)模型中,合理應(yīng)用蘇木、川芎配合順鉑化療可以增強(qiáng)對(duì)原發(fā)瘤的抑制作用,而且這種抑制作用比單純用順鉑更顯著。在術(shù)后復(fù)發(fā)模型中,手術(shù)后應(yīng)用中藥聯(lián)合順鉑對(duì)復(fù)發(fā)瘤組織的抑制作用最佳。這也為臨床上合理選擇活血藥的應(yīng)用時(shí)機(jī)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。創(chuàng)新性一、建立PG干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠手術(shù)模型,觀察蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠腫瘤原發(fā)和復(fù)發(fā)模型的影響,發(fā)現(xiàn)蘇木、川芎具有一定的抑制肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤模型的作用,查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。二、蘇木、川芎抑制肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠腫瘤原發(fā)模型和復(fù)發(fā)模型的機(jī)制與其抑制HIF-1 α和EMT相關(guān)分子表達(dá)相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R285.5

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1 米彥軍;符立梧;;Axitinib對(duì)腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的作用及其機(jī)制研究[A];2011醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿論壇第十二屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

2 焦?jié)?張松法;葉楓;呂衛(wèi)國(guó);程曉東;王新宇;謝幸;;CyclinD1參與卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)變的調(diào)控[A];2011年浙江省婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)暨“婦產(chǎn)科常見(jiàn)疾病的臨床研究新進(jìn)展”學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2011年

3 劉冰潔;李小平;王建六;魏麗惠;;子宮內(nèi)膜癌干細(xì)胞樣細(xì)胞特性初步研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議婦科腫瘤會(huì)場(chǎng)（婦科腫瘤學(xué)組、婦科病理學(xué)組）論文匯編[C];2012年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前8條

1 郭秀偉;蘇木、川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞荷瘤小鼠模型原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤的影響[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2017年

2 王耀焓;蘇木、川芎在體內(nèi)模型中對(duì)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的干預(yù)作用及機(jī)制研究[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2016年

3 李雪濤;miR-181b-5p促進(jìn)肺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

4 楊棟;川芎嗪、丹參酮ⅡA對(duì)PG干細(xì)胞樣細(xì)胞惡性生物學(xué)行為影響的研究[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2015年

5 張燁;上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與胰腺癌腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的相關(guān)性研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

6 沈明;負(fù)性共刺激分子B7-H1在A2B5陽(yáng)性人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞中的負(fù)性調(diào)控作用探討[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

7 王新宇;卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞與耐紫杉醇細(xì)胞的差異表達(dá)蛋白譜特征及其臨床意義[D];浙江大學(xué);2014年

8 阮潔;化療富集卵巢癌腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞及對(duì)相關(guān)干性基因表達(dá)影響的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2009年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 曹恒;人肝癌細(xì)胞系SMMC-7721中肝癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的初步探討[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 習(xí)臻暢;Casticin選擇性的增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)H446干細(xì)胞凋亡[D];湖南師范大學(xué);2015年

3 劉利芝;維生素D對(duì)惡性轉(zhuǎn)化的小鼠卵巢表面上皮細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞特性的影響[D];蘇州大學(xué);2016年

4 黃磊;HSP90抑制劑IPI-504影響胃癌細(xì)胞及其干細(xì)胞樣細(xì)胞功能的研究[D];上海交通大學(xué);2015年

5 陳旭;miR-18a增強(qiáng)肺腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞放射敏感性的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 胡慧;人絨癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的體內(nèi)鑒定及其化療耐藥特性的初步研究[D];中南大學(xué);2014年

7 燕麗;5Fu對(duì)乳腺癌細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞逆向分化的作用[D];鄭州大學(xué);2011年

8 趙清霞;肝癌、結(jié)腸癌干細(xì)胞樣細(xì)胞新型培養(yǎng)體系及其細(xì)胞系建立的研究[D];浙江理工大學(xué);2010年

9 徐銘竹;CXCR4在舌鱗癌組織及癌干細(xì)胞樣細(xì)胞中的生物學(xué)表達(dá)與調(diào)控[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

10 仇志坤;膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞中MGMT表達(dá)以及與替莫唑胺耐藥相關(guān)機(jī)制研究[D];廣東藥學(xué)院;2011年

本文編號(hào)：1307139