發(fā)布時間：2017-12-19 00:16

  本文關(guān)鍵詞：慢乙肝發(fā)生肝癌風(fēng)險預(yù)測模型的建立及中西醫(yī)結(jié)合治療對乙肝肝硬化患者肝癌發(fā)病的影響

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【摘要】：慢性乙型肝炎病毒感染增加了患者發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌甚至死亡的風(fēng)險。對慢性乙型病毒性肝炎患者而言,病情進展為乙型肝炎相關(guān)性肝硬化,而后進一步進展為原發(fā)性肝癌,是其自然病程。少數(shù)慢性乙肝病例可直接發(fā)生肝細胞癌,但是大多數(shù)病例都是在發(fā)生肝硬化的基礎(chǔ)上進一步發(fā)展成肝細胞癌。預(yù)防肝細胞癌的發(fā)生是慢性乙型病毒性肝炎的重要治療目標(biāo)。在國內(nèi),原發(fā)性肝癌的病因中排在第一位的即是乙型肝炎病毒感染,國內(nèi)的肝癌患者有80%是由乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的。因此,建立在臨床上評估慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生肝細胞癌風(fēng)險的預(yù)測評分模型,從而預(yù)測患者的肝癌風(fēng)險,及時調(diào)整治療方案,探討有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案,降低慢性乙型病毒性肝炎患者的肝癌發(fā)生率是很有現(xiàn)實意義的。目的1系統(tǒng)地分析慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床資料,用COX單因素和COX多因素分析篩選肝細胞癌發(fā)生的獨立影響因素,建立風(fēng)險預(yù)測評分模型,并且對模型預(yù)測的準確性進行驗證。2觀察抗病毒聯(lián)合中醫(yī)藥治療對乙型肝炎相關(guān)性肝硬化患者肝癌發(fā)生的影響,為臨床減少乙肝后肝硬化患者的肝癌發(fā)病提供參考依據(jù)。方法1回顧性收集5148例在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院診斷為慢性乙型病毒性肝炎的患者的臨床資料,采用隨機化數(shù)字分組的方法,將所有病例按7:3分成兩組,即建模隊列為3604例,驗證隊列為1544例。在建模隊列通過對19項一般資料變量和基線血清學(xué)指標(biāo)進行COX單因素和COX多因素比例風(fēng)險回歸分析,篩選出慢性乙型病毒性肝炎患者5年發(fā)生肝細胞癌風(fēng)險的獨立影響因素,并且利用篩選出的影響因素建立肝細胞癌風(fēng)險預(yù)測評分模型,應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)劃定界值,并用ROC曲線下面積(AUC)分別在建模組和驗證組評價該模型的預(yù)測準確性。2回顧性分析北京地壇醫(yī)院2008年7月至2010年12月就診的513例乙肝相關(guān)性肝硬化患者的臨床資料,西醫(yī)治療組291例,中西醫(yī)結(jié)合治療組222例,兩組均予核苷類似物抗病毒治療,中西醫(yī)結(jié)合組根據(jù)辨證加用安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、和絡(luò)舒肝片的1種口服,比較兩組的肝癌發(fā)生情況,以及在不同肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險評分層、不同臨床分期的肝癌發(fā)生情況。觀察終點為確診肝癌或隨訪時間達到5年。結(jié)果1通過對建模隊列3604例慢性乙型病毒性肝炎患者進行COX單因素分析顯示:年齡、性別、是否肝硬化、ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、TBil(血清總膽紅素)、GLB(球蛋白)、ALP(堿性磷酸酶)、CHE(膽堿酯酶)、NE#(中性粒細胞計數(shù))、LY#(淋巴細胞計數(shù))、PLT(血小板計數(shù))、Urea(尿素)、HBeAg(乙肝e抗原)、HBV DNA定量等14項參數(shù)與肝細胞癌風(fēng)險相關(guān)。經(jīng)COX多因素比例風(fēng)險回歸分析篩選:年齡、性別、是否肝硬化、基線PLT(血小板計數(shù))和Log10HBVDNA是慢性乙型病毒性肝炎患者發(fā)生肝細胞癌風(fēng)險的獨立影響因素(P0.05)。建模隊列利用年齡、基線PLT(血小板計數(shù))和HBV DNA定量的受試者工作特征曲線(ROC)下面積的敏感度和特異度求出這三個連續(xù)變量的Youden指數(shù)(敏感度+特異度-1),從而求得最佳臨界值將它們進行分層:年齡46歲和年齡46 歲,PLT≥120.3×109/L 和 PLT120.3×109/L,HBV DNA≥5.9 log10copies/ml和HBVDNA5.9 log10copies/ml。將分層后的變量以及性別、是否肝硬化兩個分類變量一同在COX比例風(fēng)險回歸中做向前逐步法多因素分析,最終確定這5個因素是5年內(nèi)發(fā)生肝細胞癌風(fēng)險的獨立預(yù)測因素,從而建立起慢性乙型病毒性肝炎發(fā)生肝癌風(fēng)險預(yù)測評分模型。該評分模型的分值范圍為0-9分,其受試者工作特征曲線(ROC)下面積為0.803,當(dāng)Youden指數(shù)最大時,臨界值為6分,敏感度為71.7%,特異度為79.8%。因此總評分6分的病例為低風(fēng)險組,≥6分的病例為高風(fēng)險組。利用驗證隊列的病例對該模型進行驗證,求得受試者工作特征曲線(ROC)下面積為0.807。2中西醫(yī)結(jié)合治療組和西醫(yī)治療組的慢性乙型病毒性肝炎病例治療前的基線特征具有良好的可比性。治療5年后,中西醫(yī)結(jié)合治療組肝癌發(fā)生率明顯低于西醫(yī)治療組(26.6%vs 33.7%,Log-Rank P=0.0340.05);預(yù)測慢性乙型病毒性肝炎5年發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險評分模型評估為高風(fēng)險(6-9分)的患者,中西醫(yī)結(jié)合組5年肝癌發(fā)生率明顯低于西醫(yī)組(31.9%vs 44.6%,Log-Rank P=0.0230.05),預(yù)測慢性乙型病毒性肝炎5年發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險評分模型評估為低風(fēng)險(0-5分)的患者,中西醫(yī)結(jié)合治療組和西醫(yī)治療組5年肝癌發(fā)生率沒有顯著差異(Log-RankP0.05);肝硬化代償期患者中,中西醫(yī)結(jié)合治療組肝癌發(fā)生率明顯低于西醫(yī)治療組(18.3%vs 33.1%,Log-Rank P=0.0030.05),肝硬化失代償期患者中,中西醫(yī)結(jié)合治療組和西醫(yī)治療組5年肝癌發(fā)生率沒有顯著差異(Log-Rank P0.05)。結(jié)論1采用年齡、性別、是否肝硬化、基線PLT(血小板計數(shù))和HBVDNA定量建立的慢性乙型病毒性肝炎5年發(fā)生肝細胞癌風(fēng)險的預(yù)測評分模型具有較高的臨床實用價值。2抗病毒聯(lián)合中醫(yī)藥治療對降低乙肝相關(guān)性肝硬化患者肝癌發(fā)生率的效果優(yōu)于單純抗病毒治療,尤其對治療肝細胞癌風(fēng)險評分高風(fēng)險層的乙肝肝硬化患者更具優(yōu)勢,并且主要是減少代償期患者的肝癌發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7;R512.62;R575.2

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本文編號：1306169