發(fā)布時(shí)間：2017-12-19 00:01

  本文關(guān)鍵詞：孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的催產(chǎn)素、催產(chǎn)素受體與γ-氨基丁酸A型受體基因多態(tài)性及其康復(fù)效果的研究

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【摘要】：目的孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)是一種以社會(huì)溝通和社會(huì)互動(dòng)障礙及局限的、重復(fù)的行為、興趣或活動(dòng)為特征的復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙,男女比例約為4~5:1。近40年來,全球ASD的患病率呈持續(xù)上升的趨勢(shì),但其確切病因及有效治療的方法至今尚未明確。本研究的目的包括3個(gè)方面:(1)探索血清催產(chǎn)素(OT)水平、催產(chǎn)素受體(OXTR)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)片斷rs2254298位點(diǎn)的基因多態(tài)性與ASD的病因、ASD兒童和青少年的癥狀表型及早期行為發(fā)育表型的關(guān)系,為ASD的發(fā)病機(jī)制及不同催產(chǎn)素能系統(tǒng)異常ASD患兒的康復(fù)及治療重點(diǎn)提供理論依據(jù);(2)探索γ-氨基丁酸A型受體(GABAA)的GABRB3 SNP rs2081648、GABRB3 SNP rs1426217、GABRA5 SNP rs35586628及GABRG3 SNP rs208129位點(diǎn)的基因多態(tài)性與ASD的病因、ASD兒童和青少年的癥狀表型及早期行為發(fā)育表型的關(guān)系,為ASD的發(fā)病機(jī)制及不同GABRB3、GABRA5和GABRG3基因型ASD患兒的康復(fù)及治療重點(diǎn)提供理論依據(jù);(3)對(duì)社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中已完成3次專業(yè)評(píng)估的學(xué)齡前ASD兒童的康復(fù)效果進(jìn)行評(píng)價(jià),了解可能影響其康復(fù)效果的相關(guān)因素,為有效改善ASD患兒的相關(guān)缺陷提供理論依據(jù)。綜上所述,本研究意在通過對(duì)ASD患兒的病因及康復(fù)方面的探討揭示可能影響其發(fā)病、癥狀、早期行為及康復(fù)效果的因素,從而為ASD患兒的診斷、康復(fù)與治療重點(diǎn)提供指導(dǎo)性思路。方法1.采用流行病學(xué)調(diào)查的方法,依照《兒童早期行為發(fā)育調(diào)查表》收集ASD患兒的早期行為發(fā)育情況。依照《孤獨(dú)癥譜系障礙兒童康復(fù)干預(yù)狀況家長調(diào)查表》收集社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中學(xué)齡前ASD兒童的疑似癥狀、診斷及干預(yù)等情況。2.采用兒童孤獨(dú)癥行為量表(ABC)和兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(CARS)對(duì)所有ASD患兒的癥狀表型進(jìn)行評(píng)估。針對(duì)社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中學(xué)齡前ASD兒童,又添加了克氏孤獨(dú)癥行為量表(CABS)、發(fā)展及行為量表(PEP-R)以及皮博迪圖片詞匯測(cè)試(PPVT)的評(píng)估。3.采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定55名ASD及110名正常發(fā)育(TD)兒童和青少年的血清OT水平,進(jìn)行組間血清OT水平的比較和血清OT水平與ASD兒童和青少年癥狀表型的相關(guān)分析。4.采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法(PCR-RFLP)檢測(cè)100名ASD與232名TD兒童和青少年OXTR SNP rs2254298位點(diǎn)的基因多態(tài)性,比較兩組間基因型和等位基因頻率的分布情況以及該位點(diǎn)基因型與ASD兒童和青少年的血清OT水平、癥狀表型及早期行為發(fā)育表型的關(guān)系。采用同樣的方法檢測(cè)社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中已完成3次專業(yè)評(píng)估的16名學(xué)齡前ASD兒童相同位點(diǎn)的基因多態(tài)性并分析各基因型與其康復(fù)效果的關(guān)系。5.采用TaqMan探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)99名ASD與231名TD兒童和青少年的GABRB3 SNPs rs2081648和rs1426217、GABRA5 SNP rs35586628及GABRG3 SNP rs208129位點(diǎn)的基因多態(tài)性,比較兩組間各基因型和等位基因頻率的分布情況以及各位點(diǎn)與ASD兒童和青少年的癥狀表型和早期行為發(fā)育表型的關(guān)系。采用同樣的方法檢測(cè)社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中已完成3次專業(yè)評(píng)估的16名學(xué)齡前ASD兒童4個(gè)相同位點(diǎn)的基因多態(tài)性并分析各基因型與其康復(fù)效果的關(guān)系。6.采用Haploview4.2進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn);采用SPSS17.0和SAS9.3.2軟件包,根據(jù)資料特征分別采用χ2檢驗(yàn)、有序Logistic回歸分析(控制協(xié)變量)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、協(xié)方差分析(ANCOVA)(控制協(xié)變量)、Pearson相關(guān)和Spearman偏相關(guān)(控制協(xié)變量)分析以及重復(fù)測(cè)量方差分析等方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。多組間的兩兩比較均采用Bonferroni校正。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果1.ASD組的血清OT水平高于TD組(P0.05)且ASD組的血清OT水平與CARS的“環(huán)境適應(yīng)”得分及CARS總分均呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05)。2.OXTR SNP rs2254298位點(diǎn)在ASD組與TD組的基因型和等位基因頻率分布的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且ASD組的基因型與早期行為發(fā)育表型無關(guān)(P0.05)。但ASD組的基因型與血清OT水平、ABC的“軀體運(yùn)動(dòng)”得分及CARS的“環(huán)境適應(yīng)”得分均存在關(guān)聯(lián)(P0.05)。3.GABRB3 SNPs rs2081648和rs1426217、GABRA5 SNP rs35586628及GABRG3 SNP rs208129位點(diǎn)在ASD組與TD組的基因型和等位基因頻率分布的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但在ASD組,GABRB3 SNP rs2081648位點(diǎn)的基因型與CARS的“視覺反應(yīng)”得分、早期行為發(fā)育表型的“向母親微笑”及“自己抓東西”的時(shí)間早晚有關(guān)(P0.05);GABRA5 SNP rs35586628位點(diǎn)的基因型與CARS的“語言交流”得分有關(guān)(P0.05);GABRG3 SNP rs208129位點(diǎn)的基因型與CARS的“模仿”和“活動(dòng)水平”得分及早期行為發(fā)育表型的“開始控制大小便”的時(shí)間早晚有關(guān)(P0.05)。4.社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中已完成3次專業(yè)評(píng)估的學(xué)齡前ASD兒童的第1次與第2次評(píng)估的時(shí)間間隔為8.05±0.84月,第2次與第3次評(píng)估的時(shí)間間隔為7.05±0.70月。3次評(píng)估時(shí)所有領(lǐng)域P的月齡(實(shí)際的發(fā)展月齡)均小于E的月齡(可能提升到的月齡)及實(shí)際月齡,且P的月齡與實(shí)際月齡間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.社區(qū)康復(fù)項(xiàng)中學(xué)齡前ASD兒童的“發(fā)育康復(fù)效果”在“認(rèn)知理解”方面改善最好�；純旱摹鞍Y狀康復(fù)效果”改善則更明顯,在3次評(píng)估間,ABC的“社會(huì)交往”得分、“語言”得分及總分均呈下降趨勢(shì),且第1次與第2次及第3次的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CARS總分與PEP-R行為部分的“游戲及對(duì)物件的興趣”得分也呈下降趨勢(shì)且第1次與第3次的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。智商則呈上升的趨勢(shì)且第1次與第3次的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.“發(fā)育康復(fù)效果”不同領(lǐng)域間存在正相關(guān)(P0.05)、且與“最早干預(yù)月齡”、“第1次評(píng)估時(shí)月齡”、“CABS總分”、PEP-R行為部分的“語言”得分及“總分”呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。除OXTR SNP rs2254298位點(diǎn)的基因型與“發(fā)育康復(fù)效果”無關(guān)外,GABRB3 SNP rs2081648位點(diǎn)的基因型與“模仿”、“知覺”及“認(rèn)知理解”領(lǐng)域的“發(fā)育康復(fù)效果”有關(guān);GABRB3 SNP rs1426217位點(diǎn)的基因型與“手眼協(xié)調(diào)”領(lǐng)域的“發(fā)育康復(fù)效果”有關(guān);GABRA5 SNP rs35586628位點(diǎn)的基因型與“知覺”及“認(rèn)知表達(dá)”領(lǐng)域的“發(fā)育康復(fù)效果”有關(guān);GABRG3SNP rs208129位點(diǎn)的基因型與“知覺”、“小肌肉”及“認(rèn)知表達(dá)”領(lǐng)域的“發(fā)育康復(fù)效果”有關(guān)(P均0.05)。7.“癥狀康復(fù)效果”不同領(lǐng)域間存在正相關(guān)(P0.05)、且與“最早干預(yù)月齡”、第1次評(píng)估時(shí)ABC的“軀體運(yùn)動(dòng)”與“感覺”得分及CARS總分呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。但與5個(gè)位點(diǎn)均無關(guān)聯(lián)(P0.05)。結(jié)論1.ASD兒童和青少年存在OT的代謝紊亂,這種異常可能是受OXTR基因表達(dá)改變、外界環(huán)境刺激以及癥狀嚴(yán)重程度的影響。2.未發(fā)現(xiàn)OXTR SNP rs225429位點(diǎn)的基因多態(tài)性與ASD患兒的發(fā)病、早期行為發(fā)育表型及康復(fù)效果有關(guān),但發(fā)現(xiàn)其與ASD兒童和青少年的癥狀表型有關(guān)。提示在ASD患兒的康復(fù)工作中應(yīng)重視該位點(diǎn)在癥狀方面的特殊作用并制定個(gè)性化的干預(yù)方案。3.未發(fā)現(xiàn)GABAA受體4個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與ASD患兒的發(fā)病有關(guān)。但在ASD兒童和青少年中,GABRB3 SNP rs2081648、GABRA5 SNP rs35586628及GABRG3 SNP rs208129位點(diǎn)的基因型與其癥狀表型有關(guān);GABRB3 SNP rs2081648和GABRG3 SNP rs208129位點(diǎn)的基因型與其早期行為發(fā)育表型有關(guān)。在社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目的學(xué)齡前ASD兒童中,4個(gè)位點(diǎn)基因型均與其“發(fā)育康復(fù)效果”有關(guān)。提示在ASD患兒的康復(fù)工作中應(yīng)重視GABAA受體4個(gè)位點(diǎn)基因型的特殊作用并制定個(gè)性化的干預(yù)方案。4.社區(qū)康復(fù)項(xiàng)目中學(xué)齡前ASD兒童存在發(fā)育遲緩,其“發(fā)育康復(fù)效果”不如“癥狀康復(fù)效果”明顯,這可能是受自身發(fā)育、基因、康復(fù)干預(yù)強(qiáng)度與重點(diǎn)、早期干預(yù)與評(píng)估時(shí)間以及癥狀嚴(yán)重程度的影響。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.94

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本文編號(hào)：1306092