本文關鍵詞：LTB4相關通路及上皮-間質轉化對肺移植后閉塞性細支氣管炎的作用

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【摘要】：第一部分:LTB4和孟魯司特鈉在大鼠氣管移植后閉塞性細支氣管炎中的作用目的:孟魯司特鈉是一種新型的LTB受體拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉具有一定的抗炎效果,有明顯的支氣管擴張作用。但到目前為止尚無文獻報道孟魯司特鈉在肺移植方面的作用。本實驗通過對不同干預因素作用下的大鼠氣管移植后全身及局部炎癥表現(xiàn),及對移植氣管中相關蛋白的表達情況進行比較,研究藥物孟魯司特鈉對大鼠異位氣管移植術后移植氣管的作用及機理。方法:我們將受體大鼠進行氣管異位移植術后分為孟魯司特鈉組(實驗組)、地塞米松組(陽性對照組)和生理鹽水組(陰性對照組),分別給予孟魯司特鈉混懸液(3mg/kg·d)、地塞米松(1 mg/kg·d)和生理鹽水(2ml/kg·d)灌胃4周后處死檢測受體血清細胞因子濃度,行HE染色和Masson染色觀察移植氣管的組織結構,對氣管閉塞程度進行評分;并且用免疫組化染色檢測CASP1、NOX4、PAK CAT、LT4R1的表達。結果:我們發(fā)現(xiàn)陰性對照組移植氣管鏡下形態(tài)明顯異常,表現(xiàn)為炎癥細胞浸潤,支氣管壁增生活躍,管腔明顯同心或偏心性狹窄或閉塞;實驗組及陽性對照組移植氣管組織結構較陰性對照組完整,實驗組、陽性對照組、陰性對照組移植氣管閉塞率分別為 54.46±29.84%、72.01 ±26.41%、72.63 ±33.71%。實驗組血清中LTB4、TGF-β水平較陽性對照組和陰性對照組均有不同程度下降。實驗組的移植氣管中LT4R1、NOX4、PKA CAT和CASP1高表達的比例分別為42.86%,61.90%,66.67%和52.38%,分別都低于陰性對照組的水平,并且4個蛋白免疫組化定性表達呈正相關。結論:根據(jù)上述研究,我們認為通過建立異基因大鼠氣管異位移植模型,發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉可以控制體內(nèi)全身及局部的炎癥反應,保護大鼠氣管異位移植術后長期移植氣管組織結構,可降低氣管移植后閉塞性細支氣管炎的發(fā)生率。第二部分:上皮-間質轉化在肺移植后閉塞性細支氣管炎中的作用目的:研究表明上皮-間質轉化參與了多種氣道重構性疾病的過程。我們認為上皮-間質轉化可能在肺移植后閉塞性細支氣管炎有重要作用。本實驗比較小氣道上皮細胞上皮-間質轉化相關蛋白在肺移植大鼠肺組織中的表達情況,探索肺移植后閉塞性細支氣管炎與上皮-間質轉化的關系。方法:我們成功建立同種和異基因大鼠左肺原位移植模型,實驗組是將Fisher 344大鼠的左肺移植至Lewis大鼠左側胸腔,對照組是將Lewis大鼠的左肺移植至Lewis大鼠左側胸腔;移植術后給予環(huán)孢菌素抗急性排斥治療,術后第28天用脂多糖氣管內(nèi)注射誘導閉塞性細支氣管炎;術后第90天將移植受體處死取肺,進行HE染色和Masson染色對肺組織結構進行觀察評分,免疫組化檢測Vimentin、E-cadherin等相關蛋白在移植肺組織中的表達水平,并分析受體血清TGF-β及TNF-a的濃度。結果:該方法成功建立了大鼠肺移植后閉塞性細支氣管炎的模型。異基因移植物Vimentin和mTOR術后表達陽性率明顯高于同種移植。肺組織纖維化程度在異基因移植物中的評分明顯高于對照組,P0.01,并且與Vimentin、E-cadherin和mTOR蛋白表達陽性率呈正相關;實驗組血清中TGF-β水平較對照組升高,P0.05。結論:本實驗建立的大鼠肺移植模型可觀察到移植肺閉塞性細支氣管炎,移植后肺組織上皮-間質轉化相關蛋白表達改變,提示上皮-間質轉化相關分子通路的激活可能參與了肺移植后閉塞性細支氣管炎的發(fā)生和轉歸,抑制或改變上皮-間質轉化的發(fā)生可能可降低肺移植慢性排斥反應的比例。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R655.3

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本文編號：1304233