發(fā)布時(shí)間：2017-12-18 08:40

  本文關(guān)鍵詞：擔(dān)載氯己定的銀納米抗菌劑的抗菌作用和安全性研究

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【摘要】：在諸多抗菌劑中,銀(Silver,Ag)的使用已經(jīng)有千年的歷史。作為抗菌能力最強(qiáng)的金屬,銀具有廣譜的抗菌性、高效率的殺菌作用以及不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和食品等領(lǐng)域。氯己定(Chlorhexidine,CHX)也是一種臨床常用的殺菌劑,由于其廣譜的殺菌性、較低的耐藥性和較好的生物安全性,常用于皮膚或口腔感染的治療。目前,嚴(yán)峻的耐藥形勢(shì)使得聯(lián)合用藥成為了主流的抗菌策略,研究證實(shí)銀離子和氯己定的聯(lián)合給藥可以顯著提高抗菌效果。但銀離子和氯己定給藥具有靶向性差、毒副作用大等缺點(diǎn),限制了其臨床應(yīng)用。因此,需要根據(jù)細(xì)菌的酸性微環(huán)境設(shè)計(jì)一個(gè)共載銀離子和氯己定的可控的藥物遞送系統(tǒng),使其具備較高的載藥率和包封率,并且具有良好的靶向性和生物安全性。更重要的是制備出在運(yùn)輸過(guò)程中不釋放或少釋放殺菌劑,而在到達(dá)靶部位后通過(guò)響應(yīng)酸性微環(huán)境的刺激而快速大量地釋放出殺菌劑。近年來(lái),隨著納米科技的不斷發(fā)展,納米醫(yī)學(xué)作為納米科技和生物醫(yī)學(xué)的結(jié)晶,已成為當(dāng)前最具有轉(zhuǎn)化潛力的醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科,也為開(kāi)發(fā)高效低毒的藥物遞送系統(tǒng)提供了新材料和新方法。本論文針對(duì)銀和氯己定聯(lián)合抗菌應(yīng)用中所遇到的靶向性差和安全性低這兩大挑戰(zhàn),利用介孔二氧化硅納米粒子表面易修飾、分散性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn),構(gòu)筑可環(huán)境響應(yīng)性釋放銀離子和氯己定的納米抗菌劑,研究該納米抗菌劑在聯(lián)合抗菌方面的應(yīng)用并評(píng)價(jià)其生物安全性。在第二章中,通過(guò)改良的溶膠-凝膠法制備出納米級(jí)精確可控的氨基化介孔二氧化硅納米粒子(MSNs-NH2)。MSNs呈球狀,形貌均一,分散性較好,粒徑約為105.3 nm,Zeta電位為+19.8 m V。其比表面積、孔容積和孔徑分別為533.5m2/g、1.23 cm3/g和5.6 nm。隨后以銀氨溶液([Ag(NH3)2]+)為銀源,介孔二氧化硅納米粒子表面的氨基和乙醇溶液為還原劑,在超聲條件下制備出納米級(jí)精確可控的負(fù)載納米銀的介孔二氧化硅納米粒子(Ag-MSNs)。Ag-MSNs分散性好、形貌均一,粒徑約為123.7 nm,Zeta電位為+37.5 m V,其中納米銀顆粒以單質(zhì)的形式均勻、密集地分布于介孔二氧化硅載體表面,其比表面積、孔容積和孔徑分別為359.1 m2/g、0.91 cm3/g和3.0 nm,是小分子抗菌劑的理想載體。在第三章中,通過(guò)制備羧基修飾的負(fù)載納米銀的介孔二氧化硅納米粒子(Ag-MSNs-COOH),并利用羧基的負(fù)電性通過(guò)靜電吸附作用結(jié)合正電性的氯己定,從而實(shí)現(xiàn)氯己定的擔(dān)載。該擔(dān)載氯己定、負(fù)載納米銀的介孔二氧化硅納米粒子(Ag-MSNs@CHX)具有較好的分散性,其平均粒徑分別為165.8 nm,Zeta電位為+8.2 m V。證實(shí)在酸性條件下Ag-MSNs@CHX中氯己定和銀離子的釋放量和釋放速率均顯著高于中性條件,符合p H響應(yīng)性釋放的特性,為其發(fā)揮協(xié)同抗菌能力奠定了理論基礎(chǔ)。在第四章中,證實(shí)高濃度Ag-MSNs@CHX可呈劑量依賴(lài)性地抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長(zhǎng),其對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的MIC分別為25μg/m L和12.5μg/m L,對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的MBC分別為25μg/m L和12.5μg/m L,表明Ag-MSNs@CHX對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌作用強(qiáng)于革蘭氏陽(yáng)性菌。進(jìn)一步證實(shí)Ag-MSNs@CHX對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌生長(zhǎng)的抑制作用強(qiáng)于同等濃度的Ag-MSNs、CHX和MSNs,且Ag-MSNs@CHX對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的FIC分別為0.75和0.625,表明Ag-MSNs@CHX的聯(lián)合抗菌作用為疊加作用。在第五章中,證實(shí)高濃度Ag-MSNs(50μg/m L)可輕微降低NIH-3T3和HUVEC細(xì)胞的活性,而MSNs對(duì)這兩種細(xì)胞的活性均無(wú)明顯影響。Ag-MSNs@CHX可顯著降低CHX或銀離子的細(xì)胞毒性作用。MSNs無(wú)明顯溶血現(xiàn)象,而Ag-MSNs在高濃度的條件下(50μg/m L)具有一定的溶血性�？诜o予MSNs(50 mg/kg)對(duì)ICR受試小鼠的體重、血液學(xué)、血清生化學(xué)和組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯影響�？诜o予Ag-MSNs(50 mg/kg)可輕微降低受試ICR小鼠的體重,而對(duì)小鼠血液學(xué)、血清生化學(xué)和組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)無(wú)顯著影響,表明MSNs和Ag-MSNs具備了較好的生物相容性,具備用于后續(xù)臨床治療的潛力。綜上所述,本論文通過(guò)構(gòu)筑介孔二氧化硅納米粒子實(shí)現(xiàn)了納米銀和氯己定的共載,該納米抗菌劑具有p H響應(yīng)性釋放銀離子和氯己定的特性,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌的聯(lián)合抗菌作用,并具有較好的生物相容性。本論文不僅為簡(jiǎn)便低廉、高效低毒的抗菌劑的研發(fā)提供了新材料,亦為銀和氯己定聯(lián)合抗菌策略提供了新方法。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R783.1

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本文編號(hào)：1303541