本文關(guān)鍵詞：基因變異與年輕繼發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性研究

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【摘要】：第一部分腎上腺皮質(zhì)相關(guān)單基因高血壓在年輕高血壓人群中的篩查背景及目的:腎上腺皮質(zhì)相關(guān)高血壓為年輕高血壓中的常見(jiàn)類型,其中,單基因致病的包括家族性醛固酮增多癥(FH)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、擬鹽皮質(zhì)激素過(guò)多綜合征(AME)和糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征(GR)。相關(guān)基因變異導(dǎo)致腎上腺類固醇合成異常,鹽皮質(zhì)激素分泌增加或作用異常,腎臟鈉、氯和水的重吸收增加,血容量增多而引起高血壓。本文旨在研究年輕高血壓人群中腎上腺皮質(zhì)相關(guān)單基因高血壓患病情況及基因型-臨床表型特點(diǎn)。方法:選取阜外醫(yī)院高血壓病區(qū)住院患者中患病年齡小于等于40歲的高血壓患者,排除腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、主動(dòng)脈縮窄、庫(kù)欣綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤等繼發(fā)因素,共入選280例高血壓患者。選取300例大于等于55歲,心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的老年人作為對(duì)照組。對(duì)所有入選病例行長(zhǎng)PCR測(cè)序,明確有無(wú)攜帶FH-Ⅰ即糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥致病嵌合基因;對(duì)FH-Ⅲ、CAH、AME、GR相關(guān)的5個(gè)致病基因KCNJ5、CYP17A1、CYP11m1、HSD11B2和NR3C1的編碼區(qū)及側(cè)翼區(qū)進(jìn)行二代測(cè)序檢測(cè),并進(jìn)行生物信息軟件預(yù)測(cè)。將人群中最小等位基因頻率1%、正常對(duì)照組中不存在且生物信息軟件預(yù)測(cè)可能有害的變異定義為罕見(jiàn)變異。對(duì)罕見(jiàn)變異攜帶者行sanger法測(cè)序驗(yàn)證,并分析基因型-臨床表型關(guān)系。結(jié)果:280例年輕高血壓患者中,未發(fā)現(xiàn)FH-Ⅰ嵌合基因攜帶者,共14位患者攜帶15種罕見(jiàn)變異。發(fā)現(xiàn)1例患者攜帶CYP17A1基因C183Y和T390R復(fù)合雜合突變,家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)該家系中共三人攜帶相同變異,臨床及內(nèi)分泌功能檢查均符合不典型17-α羥化酶缺陷癥,地塞米松治療后,血壓控制有效。將13例罕見(jiàn)變異攜帶者與未攜帶罕見(jiàn)變異高血壓患者對(duì)比,發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)變異攜帶者發(fā)病年齡較小(21.20±6.83 vs.28.61±8.31 歲,p=0.01),收縮壓較高(142.17±12.43 比138± 18.2,p=0.018),罕見(jiàn)變異攜帶者有年輕高血壓及年輕腦卒中家族史的比例明顯高于未攜帶者(30.8%vs.6.4%,p=0.011),而血鉀、血清腎素、醛固酮、靶器官損害及心腦血管合并癥均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隱性遺傳CAH、GR相關(guān)基因,即CYP1C7A1、Y11B1和NR3C1單個(gè)罕見(jiàn)變異攜帶者雖無(wú)先天性腎上腺皮質(zhì)增生及糖皮質(zhì)激素抵抗表型,但較對(duì)照組相比,存在更高的血清游離皮質(zhì)酮(10.36(5.72,11.58)vs.1.86(0.77,6.74)ng/ml,p=0.007),而 11-去氧皮質(zhì)酮雖稍高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.66(0.30,1.27)vs.0.60(0.21,0.93)ng/ml,p=0.057)。結(jié)論:CYP17A1基因突變引起的CAH可因臨床表現(xiàn)不典型而被誤診為原發(fā)性高血壓,在年輕原發(fā)性高血壓人群中篩查單基因高血壓相關(guān)基因有助于臨床診斷。KCNJ5、HSD11B2、CYP11B1、CYP17A1及NR3C1罕見(jiàn)變異可能與年輕高血壓發(fā)病相關(guān),其中CYP11B1、CYP17A1和NR3C1攜帶者可能存在鹽皮質(zhì)激素前體蓄積情況。第二部分:大動(dòng)脈炎易感性與基因多態(tài)性研究背景及目的:大動(dòng)脈炎(TA)是是一類主要累及主動(dòng)脈及其一級(jí)分支的慢性進(jìn)行性肉芽腫性血管炎,發(fā)病率低,常見(jiàn)于亞洲育齡期女性。當(dāng)病變累及腎動(dòng)脈或主動(dòng)脈時(shí),常引起血壓升高。大動(dòng)脈炎是繼發(fā)性高血壓的重要病因之一,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,越來(lái)越多的研究提示遺傳因素在大動(dòng)脈炎中的重要地位。本研究旨在探討TA在中國(guó)人群中的遺傳易感性。方法:選取阜外醫(yī)院高血壓病區(qū)住院患者中確診為大動(dòng)脈炎的患者123例,選取年齡、性別相匹配健康對(duì)照組患者147例。所有患者均檢測(cè)四個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs),分別位于IL12B區(qū)域(rs56167332)、MLX區(qū)域(rs665268)、FCGR2A/FCGR3A區(qū)域(rs10919543)和HLA-B/MICA區(qū)域(rs12524487)。對(duì)病例組及對(duì)照組進(jìn)行等位基因頻率及基因型分析,對(duì)不同基因型TA進(jìn)行基因型-表型分析。結(jié)果:大動(dòng)脈炎患者中,FCGR2A/FCGR3A區(qū)域rs10919543危險(xiǎn)等位基因G頻率較對(duì)照組高,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.398 vs.0.264,p0.001)。而rs56167332、rs665268及rs12524487等位基因頻率均較對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以隱性模型分析時(shí),rs10919543位點(diǎn)純合突變型GG TA患病風(fēng)險(xiǎn)較GA及AA基因型患者增加了約 5.5 倍(OR=6.532,95%CI:2.402-17.763,p0.001)。在 TA 患者中,rs10919543 GG基因型攜帶者與GA和AA基因型患者相比,GG攜帶者(n=23,Eos=0.11(0.08-0.17)× 109/L)比 GA 和 AA 攜帶者(n=100,Eos=0.08(0.05-0.13)X 109/L,p=0.028)的血嗜酸性粒細(xì)胞含量更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:FCGR2A/FCGR3A基因相關(guān)SNP位點(diǎn)rs10919543與大動(dòng)脈炎易感性相關(guān),rs10919543 GG基因型是大動(dòng)脈炎的高危險(xiǎn)因素。rs10919543可能通過(guò)調(diào)控FCGR2A及FCGR3A基因轉(zhuǎn)錄,使基因表達(dá)產(chǎn)物增加,導(dǎo)致體液免疫異常并介導(dǎo)血管自身免疫反應(yīng)。FCGR2A/FCGR3A基因?qū)Υ髣?dòng)脈炎易感性的關(guān)聯(lián)有可能通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞作用實(shí)現(xiàn),具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1

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本文編號(hào)：1302947